Витамин В12 – дефицитная анемия – болезнь пожилых и старых людей. В возрасте старше 60 лет дефицит витамина В12встречается в среднем у каждого 50-го человека, старше 70 лет — у каждого 15.
Этиология дефицита витамина В12: нарушение всасывания витамина В12. Причины нарушения всасывания:отсутствие секреции внутреннего фактора Касла, поражение тонкой кишки и конкурентное поглощение большого количества витамина В12 в кишечнике.
Наиболее частая причина нарушения всасывания витамина В12 –атрофия слизистой желудка, при которой отсутствует секреция хлористоводородной кислоты, пепсина и внутреннего фактора.
В большинстве случаев витамин В12-дефицитной анемии речь идет об аутоиммунной атрофии слизистой желудка (обнаруживаются антитела, направленные против цитоплазмы париетальных клеток желудка, более чем в половине случаев наблюдаются антитела против внутреннего фактора, у значительной части обнаружены антитела против эпителия щитовидной железы, лимфоцитов и клеток канальцев почек). Нарушение секреции внутреннего фактора изредка может стать следствием токсического воздействия на слизистую желудка, например алкоголя, особенно неразведенного спирта, при длительном его употреблении.
Витамин В12-дефицитная анемия развивается после полного удаления желудка (в связи с тем, что в печени имеется значительный запас витамина В12, мегалобластная анемия развивается не раньше, чем через 3-4 года после операции).
Вторая по частоте причина дефицита витамина В12 – нарушение его всасывания в кишечнике у больных, перенесших резекцию значительной части тонкой кишки, у больных с тяжелым хроническим энтеритом, при целиакии, тропическом спру, реже при терминальном илеите, лимфомах кишечника, радиационном поражении, у пациентов с гипотиреозом, при синдроме Имерслунд-Гресбека.
Конкурентный расход витамина В12 наблюдается прежде всего при инвазии широким лентецом (Diphylobothniumlatum), при так называемом синдроме слепой кишки (blindloopsyndrome), когда в результате наложения анастомоза остаются участки тонкой кишки, через которые не проходит пища.В этих участках накапливается большое количество кишечной микробной флоры, которая поглощает витамин В12. Такая же ситуация наблюдается при множественном дивертикулезе тонкой кишки.
Описаны случаи дефицита витамина В12 при наследственном недостатке транскобаламина II, синдроме Золлингера-Эллисона у строгих вегетарианцев, лиц, длительно принимающих ПАСК, неомицин, большие дозы хлористого калия. В связи с тем, что витамин В12 содержится в пище только животного происхождения, возникает вопрос о возможности витамин В12 дефицитной анемии у вегетарианцев. Дефицит витамина В12 у этой группы лиц развивается медленнее, чем при отсутствии внутреннего фактора, так как значительная часть витамина В12 выделяется с желчью и при наличии внутреннего фактора повторно всасывается.
Патогенез. Изменения в кроветворении и клетках эпителия желудочно-кишечного тракта связаны с нарушением образования тимидина, и, следовательно, с нарушением образования ДНК, и, таким образом, с нарушением деления клетки.
Патогенез неврологических нарушений при витамин В12-дефицитных анемиях сложен и пока изучен недостаточно (изменения в нервной системе не имеют отношения к нарушению синтеза ДНК, а связаны с нарушением обмена жирных кислот с нечетным количеством углеродных атомов).
Клиническая картина В12-дефицитной анемии складывается из поражения системы кроветворения (анемический синдром), пищеварительной и нервной системы (синдром фуникулярного миелоза).
Постепенно у больных развиваются утомляемость, слабость, сердцебиения, иногда загрудинная боль (стенокардия), одышка при физической нагрузке. Многие больные в течение ряда лет перед проявлением анемии жалуются на наличие диспепсических расстройств. Некоторые пациенты жалуются на боль в языке. Этот симптом был описан в 1901 г. W.Hunter. На языке обнаруживаются участки воспаления, иногда афты, атрофия сосочков. Больные чаще бывают полными, с одутловатым, а при выраженной анемии – бледно-желтушным лицом, у большинства выявляется легкая желтушность склер. Иногда определяется субфебрильная температура тела.
У ряда больных немного увеличена селезенка, а иногда и печень.
Желудочная секреция у большинства пациентов с дефицитом витамина В12 резко снижена. Если причиной дефицита витамина В12 служит приобретенное нарушение секреции внутреннего фактора Касла, то в желудочном соке полностью отсутствуют хлористоводородная кислота и пепсин.
Наиболее ранние симптомы поражения нервной системы – парестезии и нарушение чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалывание булавками, ощущение холода, «ватных» ног, ползания мурашек, онемения в конечностях.
Редко отмечаются более глубокие нарушения: парезы и периферические параличи, нарушения глубокой чувствительности, исчезновение вибрационной и болевой чувствительности, нарушения функции тазовых органов, обоняния и вкуса, мышечная слабость и атрофия мышц.
При В12-дефицитной анемии могут наблюдаться такие явления, как судорожные припадки, галлюцинации, нарушения памяти и ориентации в пространстве. Как правило, эти симптомы вызваны гипоксией мозга на фоне тяжелой анемии, а не собственно поражением центральной нервной системы.
Периферическая кровь.Высокий цветовой показатель. Макроцитарная анемия. В эритроцитах остатки ядерных субстанций, кольца Кебота, тельца Жолли, характерна базофильная пунктация эритроцитов (элементы РНК), количество ретикулоцитов снижено, реже — нормальное.
Тромбоцитопения носит умеренный характер, редко бывает глубже 100х109/л тромбоцитов. Функции тромбоцитов сохраняются нормальными, поэтому кровоточивость наблюдается редко.
В большинстве случаев снижается количество лейкоцитов за счет снижения количества нейтрофилов, которые становятся более крупными, изменяется структура ядра зрелых клеток, характерна гиперсегментация ядер нейтрофилов.
Биохимический анализ крови: умеренная гипербилирубинемия (за счет непрямого билирубина до 28-47 мкмоль/л).
Определение содержания сывороточного витамина В12.Нормальное содержание витамина В12в сыворотке крови 200-1000 пг/мл, при В12 дефицитной анемии уровень витамина В12снижается до 10-150 пг/мл.
Диагностический поиск: ФГДС, RRS, ирригоскопия, колоноскопия, УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы.ФГДС — атрофия слизистой оболочки желудка, подтверждаемая гистологическим исследованием.
Костномозговое поражение. В результате нарушения клеточного деления уменьшается синтез клеток в трех ростках: эритроидном, гранулоцитарном и тромбоцитарном — трехростковая цитопения. Одновременно качественно изменяются форма и структура клеток – мегалобластный тип кроветворения.
Диагностические критерии витамин В12-дефицитной анемии:
— трехростковая цитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения);
— высокий цветовой показатель, гиперхромия эритроцитов;
— гиперсегментация ядер нейтрофилов, базофильная пунктация эритроцитов;
— окраска кожи лимонно-желтая;
— глоссит Гентера – ярко-красный лакированный язык (к специфическим жалобам относится – чувство жжения в языке);
— признаки поражения нервной системы (фуникулярный миелоз);
— мегалобластический тип кроветворения в костном мозге (стернальная пункция — основной метод верификации диагноза).
Основной метод лечения — парентеральное введение витамина В12. Для парентерального введения применяют цианкобаламин и оксикобаламин. Для лечения витамин В12-дефицитной анемии цианкобаламин назначают по 1000 мкг в сутки. Препарат вводят внутримышечно в течение 4-6 недель. Гидроксикобаламин — через день по 1000 мкг (или 500 мкг ежедневно) в течение 4 недель.
При фуникулярном миелозе – большие дозы витамина В12 (до 2000 мкг ежедневно).
Фолиевая кислота при дефиците витамина В12 не показана.
При низких запасах витамина В12 прием фолиевой кислоты может усилить неврологическую симптоматику.
На 3-4-й день от начала лечения витамином В12 начинает увеличиваться содержание ретикулоцитов. Максимальный подъем ретикулоцитов — на 5-8-й день в зависимости от выраженности анемии (ретикулоцитарный криз).
После полной нормализации показателей крови проводят закрепляющую терапию. В течение 2 мес. цианкобаламин вводят по 1000 мкг еженедельно, а затем — пожизненно по 1000 мкг 1 раз в месяц. Оксикобаламин — в течение первых двух месяцев 1 раз в 10 дней по 500 мкг, а затем пожизненно ежемесячно по 500 мкг.
Трансфузии эритроцитов следует применять лишь по жизненным показаниям — резкое нарушение гемодинамики, коматозное состояние.
-
Татьяна Штейн 2 лет назад Просмотров:
1 ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ДЕФИЦИТОМ В 12 1
2 Ответственные исполнители: — Демихов Валерий Григорьевич д- р мед. наук, проф., директор Научно- клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России -Скобин Владимир Борисович канд. мед. наук, научный сотрудник Научноклинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России — Журина Ольга Николаевна канд. мед. наук, научный сотрудник Научноклинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России Рецензирование, обсуждение содержания рекомендации проводилось на сайте НОДГО, совещаниях, съездах педиатров, гематологов России 2
3 Диагностика и лечение анемии, обусловленной дефицитом В 12 МКБ-10: рубрикой D51 Анемия, обусловленная дефицитом В12 Код по МКБ-10: D51 Этиология и патогенез Основные причины развития В12-дефицигной анемии: строгая вегетарианская диета; врожденный дефицит внутреннего фактора Кастла; глистная инвазия; гастрэктомия; болезни тонкого кишечника; резекция кишечника; синдром слепой кишки; синдром Иммерслунд Гресбека; инаследственный дефицит транскобаламина II Цианокобаламин (витамин В12) является кофактором метилтрансфе-разной каталитической реакции, осуществляющей ресинтез метионина и одновременно регенерацию 5-метилтетрагидрофолата в тетрагидро -фолат и 5,10-метилентетрагидрофолат. При недостаточности фолатов и (или) цианкобаламина нарушается процесс включения уридина в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) развивающихся гемопоэтичеких клеток и образования тимидина, что обусловливает фрагментацию ДНК (блокирование ее синтеза и нарушение клеточного деления). При этом возникает мегалобластоз, происходит накопление больших форм лейкоцитов и тромбоцитов, их раннее внутри костномозговое разрушение и укорочение жизни циркулирующих клеток крови. В результате гемопоэз оказывается неэффективным, развивается анемия, сочетающаяся с тромбоцитопенией и лейкопенией. Кроме того, цианкобаламин является коферментом в реакции превращения метилмалонил-коа в сукцинил-коа. Эта реакция необходима 3
4 для метаболизма миелина в нервной системе, в связи с чем при дефиците цианкобаламина наряду с мегалобластной анемией отмечается поражение нервной системы, в то время как при недостаточности фолатов наблюдается только развитие мегалобластной анемии. Цианкобаламин содержится в пищевых продуктах животного происхождения печени, почках, яйцах, молоке. Запасы его в организме взрослого человека (главным образом в печени) велики около 5 мг, и если учесть, что суточная потеря витамина составляет 5 мкг, то полное истощение запасов при отсутствии поступления ( нарушение всасывания, при вегетарианской диете) наступает только через 3 года. Цианкобаламин в желудке связывается (на фоне кислой реакции среды) с внутренним фактором гликопротеином, продуцируемым париетальными клетками желудка, или другими связывающими белками R-факторами, присутствующими в слюне и желудочном соке. Эти комплексы предохраняют цианкобаламин от разрушения при транспорте по ЖКТ. В тонкой кишке при щелочном значении ph под влиянием протеиназ панкреатического сока цианкобаламин отщепляется от R-протеинов и соединяется с внутренним фактором. В подвздошной кишке комплекс внутреннего фактора с цианкобаламином связывается со специфическими рецепторами на поверхности эпителиальных клеток, освобождение цианкобаламина из клеток кишечного эпителия и транспорт к тканям происходит с помощью особых белков плазмы крови транскобаламинов. Так как в организме имеется значительный запас витаминов В12 и фолатов, для развития анемии требуется время. Однако существует ряд причин, которые могут привести к развитию острой мегалобластной анемии: длительный наркоз закисью азота; тяжелые заболевания с массивными трансфузиями, диализом, полным парентеральным питанием, прием антагонистов фолатов. 4
5 КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Для В12-дефицитной анемии характерна триада: поражение крови; поражение ЖКТ; поражение нервной системы. Анемия проявляется слабостью, быстрой утомляемостью, одышкой, сердцебиением. В результате повышенного разрушения эритроидных клеток (неэффективный эритропоэз) развивается умеренная желтуха за счет непрямого билирубина. Поражение ЖКТ проявляется анорексией, глосситом, «лакированным» языком. Выявляется снижение желудочной секреции, атрофический гастрит. В результате поражения периферической нервной системы (фуникулярный миелоз) появляются атаксия, парестезии, гипорефлексия, рефлекс Бабинского, в тяжелых случаях клонус и кома. У детей раннего возраста развиваются гипотрофия, отставание в росте, раздражительность, хроническая диарея, склонность к инфекциям. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА В периферической крови при В12-дефицитной анемии выявляются следующие изменения: MCV увеличивается до фл при легкой и умеренной анемии, до фл при более тяжелой анемии. У большинства пациентов MCV нарастает в течение нескольких месяцев при отсутствии анемии и других клинических симптомов. Нарастание MCV на 5 фл от первоначального уровня дает основание заподозрить мегалобластную анемию и провести дальнейшие исследования. MCV >120 фл, как правило, является следствием мегалоблаетной анемии и исключает другие макроцитарные анемии. MCV может оставаться нормальным при сочетании с ЖДА, талассемией, анемией при хронических заболеваниях; показатель количества эритроцитов может быть очень низким. Степень анемии не коррелирует с выраженностью неврологической симптоматики, которая часто предшествует гематологическим нарушениям; RDW обычно значительно увеличен; МСН увеличен (33 38 пг) при умеренной анемии и достигает 56 пг при тяжелой анемии; МСНС остается в пределах нормы; 5
6 снижен уровень ретикулоцитов (менее 0,5%); количество тромбоцитов;лейкоцитов; отмечается выраженный анизо и пойкилоцитоз: характерны макроовалоциты (обычно встречаются только при мегалобластной анемии, как исключение при миелодисплазии), шизоциты, полихроматофилия, кольца Кебота, тельца Жолли, нормобласты. Ранним признаком развития мегалобластного кроветворения является наличие гиперсегментации нейтрофилов (обнаружение более 5% нейтрофилов с 5 сегментами или любое количество нейтрофилов с 6 и более сегментами подтверждает диагноз). В костном мозге имеются признаки эритроидной гиперплазии с мегалобластными изменениями; нарушения имеются во всех клеточных линиях, отмечаются признаки неэффективного эритропоэза. При сопутствующем дефиците железа мегалобластные изменения в эритроидном ростке могут быть замаскированы, но изменения в гранулоцитарном ростке сохраняются. При биохимическом исследовании крови выявляются значительное Увеличение уровня ЛДГ (преимущественно 1 и 2 фракции), снижение щелочной фосфатазы. В результате внутрикостномозгового гемолиза повышается уровень непрямого билирубина. Сывороточное железо и ферритин, а также костномозговое железо почти всегда увеличены. Специфические тесты Уровень витамина В 2 в сыворотке снижен. Норма пг/мл. Повышенный уровень метилмалоновой кислоты (норма нмоль/л) и гомоцистеина (норма 5 15 мкмоль/л). Положительный терапевтический тест: коррекция самочувствия, а также гематологических, биохимических показателей на фоне лечения. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Дифференциальный диагноз проводят в группе заболеваний, протекающих с признаками мегалобластоидности или макроцигозом: фолиеводефицитная анемия; анемии с мегалобластоццным типом кроветворения: врожденная оротата-цидурия, синдром Леша Найена (Lesch-Nyhan), 6
7 тиаминзависимая мегалобластная анемия, врожденная дизэритропоэтическая анемия, рефрактерная мегалобластная анемия, эритролейкемия; заболевания, протекающие с макроцигозом, но без признаков мегалобластоидности апластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, заболевания печени, гипотиреоз, сидеробластные анемии. ЛЕЧЕНИЕ И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА В 12-ДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ Витамин В12 назначается в дозе 5 мг/кг в день детям в возрасте до одного года, мкг в день детям после года, мкг в день подросткам. Курс лечения составляет 4 нед, Поддерживающая терапия: еженедельное введение препарата в той же дозе в течение 2 мес, затем последующие 6 мес препарат вводится 2 раза в месяц. При невозможности устранить причину развития анемии противорецидивные курсы лечения витамином В12 проводятся ежегодно, на один курс инъекций. Как правило, пациенты не нуждаются в переливании эритроцитной массы. Показания к переливанию эритроцитной массы возникают при снижении уровня гемоглобина ниже 50 г/л, тяжелых инфекциях, сердечно-сосудистых нарушениях. У отдельных пациентов на фоне лечения витамином В12 и активизации эритропоэза может проявиться дефицит железа, который препятствует полной нормализации показателей крови и требует стандартного лечения препаратами железа. ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПОСЛЕ НАЗНАЧЕНИЯ ВИТАМИНА В12 Уровень гемоглобина и эритроцитов начинает увеличиваться через 2 нед и нормализуется между 4 и 6 нед лечения в зависимости от выраженностидефицита. Уровень гемоглобина нарастает медленнее, могут развиваться гипохромия и микроцитоз эрироцитов. Содержание ретикулоцитов начинает увеличиваться на 2 4-й день и становится максимальным на 8 9-й день, к 14-му дню нормализуется. 7
8 Одновременно повышается количество лейкоцитов и тромбоцитов. Гиперсегментация ядер нейтрофилов сохраняется до го дня от начала лечения. В костном мозге мегалобласты исчезают в течение ч от дачи препарата, изменения в морфологии ядер гранулоцитов сохраняются еще несколько дней.в биохимическом анализе увеличиваются уровни мочевой кислоты ихолестерина (максимум на пике ретикулоцитоза); уровни билирубина, ЛДГ, ЩФ нормализуются.уменьшается уровень сывороточного железа. ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА В 12-ДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ Первичная профилактика заключается в рациональном питании своевременной диагностике и лечении глистных инвазий, назначении витамина В12 при состояниях, ведущих к развитию его дефицита (например, после резекции кишечника, субтотальной резекции желудка). ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ Проводится в течение 2 лет. 8
В12-дефицитная анемия обусловлена нарушением кроветворения вследствие недостатка в организме витамина В12; встречается чаще в пожилом и старческом возрасте. Причиной развития анемии может быть отсутствие вырабатываемого в желудке внутреннего фактора Касла, необходимого для усвоения витамина В12при аутоиммунном атрофическом гастрите (пернициозная анемия), резекция желудка, рак желудка, панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью, мальабсорбция при воспалении или после резекции подвздошной кишки, повышенное потребление витамина кишечной микрофлорой при дисбактериозе кишечника или гельминтами при инвазии широким лентецом, редко – недостаточное содержание витамина в рационе (при соблюдении строго вегетарианской диеты).
Фолиеводефицитная анемия встречается значительно реже, чем В12-дефицитная. Причиной фолиеводефицитной анемии может быть недостаточное содержание фолиевой кислоты в пищевом рационе (основные источники ее – печень и зелень), хроническая алкогольная интоксикация, повышенная потребность в фолиевой кислоте (во время беременности, при злокачественных опухолях, гемолизе, некоторых дерматитах), нарушения всасывания при целиакии, под действием лекарственных угнетающих средств (метотрексат, триамтерен, противосудорожные средства, барбитураты, метморфин и др.), повышенное выведение фолиевой кислоты из организма (при заболеваниях печени, гемодиализе).
Клиническая картина и диагностика
Тяжесть состояния обусловлена снижением кислородсвязывающей емкости крови и тканевым дефицитом цианокобаламина. Заболевание развивается постепенно и незаметно. Неспецифические симптомы (одышка, быстрая утомляемость, головокружение, сердцебиение и др.) при В12-дефицитной анемии сочетаются с признаками поражения желудочно-кишечной (воспаленный ярко-красный «лакированный» язык с атрофированными по боковым сторонам сосочками (см. рис. 13), боль, жжение в кончике языка при приеме острой и кислой пищи, снижение аппетита, боль в животе, запоры, поносы, снижение массы тела) и нервной системы (фуникулярный миелоз – покалывание, онемение пальцев рук и ног и др., парестезии, нарушения вибрационной и глубокой чувствительности, мышечная слабость и атрофия мышц, в тяжелых случаях – арефлексия, параличи нижних конечностей; энцефалопатия – снижение психической активности, расстройства памяти, депрессия, возбуждение, бред). Характерны легкая желтушность, одутловатость лица, возможен субфебрилитет. Печень и селезенка могут быть несколько увеличены.
Рис. 13. Лакированный язык при В12-дефицитной анемии
Диагноз В12-дефицитной анемии может быть заподозрен на основании данных осмотра и цифр гемоглобина. При исследовании периферической крови выявляют гиперхромную анемию, преобладание в мазке крови макроцитов, появление эритроцитов с остатками ядер (тельца Жолли –см. рис. 14, кольца Кебота –см. рис. 15), ретикулоцитопению, сдвиг лейкоцитарной формулы вправо (появление гиперсегментированных нейтрофилов), лейкопению, тромбоцитопению. СОЭ повышена. Характерно повышение уровня сывороточного железа, непрямого билирубина и активности ЛДГ. В сыворотке крови снижена концентрация витамина В12, что является дифференциально-диагностическим признаком, отличающим данный вариант анемии от фолиеводефицитной (при котором снижена сывороточная концентрация фолата). До начала лечения диагноз подтверждают с помощью исследования пунктата костного мозга, которое выявляет мегалобластическое кроветворение в костном мозге и позволяет исключить миелодиспластические синдромы и гемобластозы.
Клиническая картина фолиеводефицитной анемии практически не имеет характерных особенностей – больных беспокоит быстрая утомляемость, сердцебиение; при осмотре обнаруживают бледность губ, ногтей, ярко-красный язык. Признаки поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы отсутствуют. При обследовании выявляют гиперхромную макроцитарную анемию, лейкопению, тромбоцитопению; пробная терапия витамином В12не вызывает увеличения количества ретикулоцитов. При необходимости диагноз подтверждают с помощью определения содержания фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах.
Рис. 14. Гемограмма при В12-дефицитной анемии – тельца Жолли
Рис. 15. Гемограмма при В12-дефицитной анемии – кольцо Кебота
Ежедневное введение цианокобаламина в дозе 200–500 мкг внутримышечно 1 раз/сут в течение 4–6 нед.
После нормализации картины крови (обычно через 1,5–2 мес) препарат вводят 1 раз/нед в течение 2–3 мес.
Затем 1 раз в месяц по 400 мкг или по 200-400 мкг №5 каждые 6 месяцев с профилактической целью.
Переливание крови проводят только по жизненным показаниям (при нестабильной гемодинамике, угрозе развития анемической комы) в условиях стационара.
Лечение фолиеводефицитной анемии – фолиевая кислота внутрь в дозе 5–15 мг/сут.