Адреномиметики и адреноблокаторы фармакология

Три предыдущие главы были посвящены фармако­логии препаратов, влияющих на холинергические синапсы. В данной главе описывается группа ле­карственных средств, воздействующих на адренер-гические рецепторы — адренорецепторы.Зная, на какие адренорецепторы оказывает воздействие тот или иной препарат (учитывая при этом физиоло­гию адренорецепторов), можно судить о его клини­ческом эффекте.

Физиология адренорецепторов

Эффекты, обусловленные эпинефрином (принятый в России синоним — адреналин), называются адренер-гическими,а ацетилхолином — холинергическими.В настоящее время известно, что нейротрансмит-тером, опосредующим подавляющее большинство эффектов симпатической нервной системы, является норэпинефрин (принятый в России синоним — норад-реналин). Норадреналин высвобождается в оконча­ниях всех постганглионарных симпатических воло­кон, воздействуя на эффекторные клетки (рис. 12-1). Исключение составляют эккринные потовые железы и некоторые кровеносные сосуды. В отличие от норадреналина ацетилхолин высвобождается в окончаниях всех преганглионарных и парасимпа­тических постганглионарных волокон (см. гл. 10).

Норадреналин синтезируется и накапливается в пузырьках в цитоплазме постганглионарных симпатических волокон (рис. 12-2). Норадреналин высвобождается из нервных окончаний в процессе экзоцитоза. Действие норадреналина прекращает­ся в результате захвата и повторного депонирова­ния окончаниями постганглионарных симпатичес­ких волокон (ингибируется трициклическими антидепрессантами); диффузии из рецепторных мест связывания; метаболизма с участием моно-аминоксидазы (угнетается ингибиторами моно-аминоксидазы) и катехол-О-метилтрансферазы (рис. 12-3). Длительная адренергическая актива­ция ведет к десенситизации адренорецепторов и угнетает их реакцию на стимуляцию.

Адренергические рецепторы делят на две глав­ные группы — альфа (α) и бета (β). Каждую из групп подразделяют по меньшей мере на две под­группы: α₁ и α₂, β₁ и β₂.

α₁ –Адренорецепторы

α₁-Адренорецепторы представляют собой постси-наптические адренорецепторы, расположенные в гладких мышцах бронхов, радужной оболочки глаз, кровеносных сосудов, матки, кишечника и органов мочеполовой системы. Активация α₁-адренорецепто-ров увеличивает концентрацию ионов кальция внут­ри клетки, что приводит к сокращению мышц. Аго-нисты α₁-адренорецепторов вызывают мидриаз (за счет сокращения радиальной мышцы радужной обо­лочки), сужение бронхов, сужение кровеносных со­судов, сокращение матки, сокращение сфинктеров желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Кро­ме того, активация α₁-адренорецепторов подавляет секрецию инсулина и стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез. Некоторое количество α₁-адреноре­цепторов находится в миокарде, при их стимуляции сила сердечных сокращений слегка увеличивается, а частота — уменьшается. Несмотря на многообразие эффектов, наиболее важный результат стимуляции α₁-адренорецепторов — это сужение кровеносных со­судов, приводящее к повышению ОПСС и АД.

α₂-Адренорецепторы

В отличие от α₁-адренорецепторов α₂-адрено-рецепторы располагаются в основном пресинапти-чески, на нервных окончаниях. Активация α₂-адренорецепторов угнетает активность адени-латциклазы, что в свою очередь подавляет поступ­ление ионов кальция в нервные окончания. Сниже­ние концентрации кальция нарушает механизм экзоцитоза, за счет чего происходит ингибирование выделения норадреналина в синаптическую щель. Таким образом, агонисты α₂-адренорецепторов по механизму отрицательной обратной связи подавля­ют высвобождение норадреналина из нейронов. По­мимо этого, в гладкомышечных клетках сосудов на­ходятся постсинаптические α₂-адренорецепторы, стимуляция которых вызывает вазоконстрикцию. Чрезвычайно важно, что стимуляция постсинаптических α₂-адренорецепторов в ЦНС оказывает седа-тивный эффект и подавляет симпатическую им-пулъсацию, что снижает ОПСС и АД.

β₁ – Адренорецепторы

β₁-Адренорецепторы расположены постсинапти-чески, в подавляющем большинстве сосредоточе­ны в сердце. Их стимуляция приводит к актива­ции аденилатциклазы, что обеспечивает синтез цАМФ из АТФ и инициирует каскад фосфори-лирования киназы. Конечный эффект агонистов β₁-адренорецепторов — увеличение силы и часто­ты сердечных сокращений, облегчение проводи­мости.

β₂-Адренорецепторы

β₂-Адренорецепторы — это главным образом постси-наптические адренорецепторы, расположенные в гладкомышечных и железистых клетках.

Рис. 12-1.Симпатическая нервная система. Иннервация органов, типы рецепторов, их распределение и эффекты при стимуляции. В отличие от краниосакральной локализации парасимпатической нервной системы (рис. 10-2), сим­патический ствол связан с торакоабдоминальным отделом спинного мозга (T₁-L₃). Другим анатомическим отличием симпатической системы является большее расстояние от вегетативных узлов до висцеральных структур

Стимуля­ция β₂-адренорецепторов — так же как и β₁-адреноре-цепторов — приводит к активации аденилатциклазы. Но несмотря на это сходство агонисты β₂-адреноре-цепторов вызывают совсем другие эффекты — брон-ходилатацию, вазодилатацию, расслабление матки (токолитическое действие), мочевого пузыря и ки­шечника. Происходит стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза, увеличивается секреция инсулина. Агонисты β₂-адренорецепторов активируют натрий-калиевый насос, который перемещает ионы калия внутрь клетки, что может способствовать возникно­вению гипокалиемии и аритмий.

Адреномиметики

Адреномиметики неодинаковы по специфичности (селективности) воздействия на α- и β-адреноре-цепторы (табл. 12-1). Неизбирательность действия затрудняет предсказуемость клинического эффек­та. Например, адреналин стимулирует α₁-, α₂-, β₁— и β₂-адренорецепторы, поэтому его влияние на АД определяется балансом между вазоконстрикцией (опосредованной через α₁), вазодилатацией (опо­средованной через α₂ и β₂) и повышенной сократи­мостью миокарда (опосредованной через β₁). Более того, соотношение этих эффектов зависит еще и от дозы адреналина.

Рис. 12-2.Биосинтез норадреналина. Гидроксилирование тирозина, в ходе которого образуется ДОФА (диоксифенил-аланин) — ключевая реакция, определяющая скорость синтеза катехоламинов. Дофамин активно транспортируется в синаптические пузырьки. В мозговом веществе надпочечников из норадреналина образуется адреналин

Выделяют адреномиметики прямого и непря­мого действия. Адреномиметики прямого дей­ствия связываются с адренорецепторами, в то время как адреномиметики непрямого действия усиливаютвысвобождение норадреналина или уг­нетают его обратный захват. Различия между эф­фектами препаратов прямого и непрямого дей­ствия становятся особенно выраженными, если запасы эндогенного норадреналина изменены, на­пример при воздействии некоторых гипотензив-ных препаратов или ингибиторов МАО. У таких больных интраоперационную гипотонию следует лечить только адреномиметиками прямого дей­ствия, потому что реакция на адреномиметики не­прямого действия может быть извращена.

Кроме того, адреномиметики неодинаковы и по химической структуре. Препараты, содержащие 3,4-дигидроксибензол, относят к катехоламинам. Продолжительность действия катехоламинов неве­лика, поскольку они быстро расщепляются под вли­янием моноаминоксидазы и катехол-О-метилтранс-феразы. Следовательно, ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты резко усиливают прессорный эффект катехоламинов. В организме вырабатываются такие катехоламины, как адреналин, норадреналин и дофамин. При изменении структу­ры боковых цепей природных катехоламинов полу­чают синтетические катехоламины (например, изопротеренол, добутамин), которые взаимодей­ствуют с адренорецепторами более избирательно.

Ниже описаны адреномиметики, наиболее час­то используемые в анестезиологии. Необходимо подчеркнуть, что длительную инфузию для одних препаратов рассчитывают в мкг/(кг х мин), в то время как для других — в мкг/мин. Чувствитель­ность к адреномиметикам широко варьируется, в связи с чем рекомендованные дозы носят лишь ориентировочный характер; на практике их подби­рают в зависимости от эффекта.

Фенилэфрин (мезатон)

Эффекты и применение

Фенилэфрин — некатехоламиновый адреномиме-тик прямого действия, стимулирующий главным образом α₁-адренорецепторы (а в высоких дозах также α₂— и β-адренорецепторы). Главный эффект — периферическая вазоконстрикция, сопровожда­ющаяся повышением ОПСС и АД. Рефлекторная брадикардия иногда приводит к снижению сердечного выброса. Коронарный кровоток увеличи­вается, потому что прямые сосудосуживающие влияния фенилэфрина на артерии сердца нивели­руются вазодилатацией, обусловленной высво­бождением метаболитов и повышением коро­нарного перфузионного давления. Почечный кровоток снижается (табл. 12-2).

Рис. 12-3.Этапы метаболизма норадреналина и адреналина. Моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-метилтрансфе-раза (KOMT) расщепляют эти катехоламины до конечного продукта — ванилинминдальной кислоты

ТАБЛИЦА 12-1. Взаимодействие адреномиметиков с различными типами адренорецепторов

Препарат	α1	α 2	β1	β2	ДA1
Метоксамин	+++	+	о	о	О
Фенилэфрин	+++	+	+	о	о
Метараминол 1	+++	?	++	о	о
Метилдопа	+	+++	о	о	о
Клонидин	+	+++	о	о	о
Адреналин 2	++	++	+++	++	о
Эфедрин 1	++	?	++	+	О
Норадреналин 2	+ +	++	++	О	О
Дофамин 2	+ +	++	++	+	+++
Допексамин	О	О	+	+++	++
Мефентермин 1	+	?	++	+	О
Изопротеренол	О	О	+++	+++	О
Добутамин	о/+	О	+++	+	О
Тербуталин	О	О	+	+++	О

Примечание:

О — эффект отсутствует;

++ — умеренная стимуляция; +++ — сильная стимуляция;

ДА₁ — дофаминергические рецепторы. 1 0сновной механизм действия метараминола, эфедрина и мефентермина — непрямая стимуляция. 2 Только высокие дозы адреналина, норадреналина и дофами-на вызывают выраженную стимуляцию α₁ -адренорецепторов.

Дозировка и форма выпуска

Внутривенное струйное введение 50-100 мкг фенилэфрина (0,5-1 мкг/кг) быстро устраняет ар­териальную гипотонию, обусловленную перифе­рической вазодилатацией (например, при спинно­мозговой анестезии). Непрерывная инфузия в дозе 0,25-1 мкг/кг/мин позволяет длительно поддер­живать артериальное давление, правда, ценой сни­жения почечного кровотока. Форма выпуска — ам­пулы с 1 % раствором (10 мг/мл). Перед введением раствор разводят в 100 раз — 1 мл раствора должен содержать 100 мкг фенилэфрина.

Последнее изменение этой страницы: 2017-01-20; Нарушение авторского права страницы

Приведенная информация не предназначена для назначения лечения без участия врача.

Описание фармакологической группы

Адренергические средства

Лекарственные свойства

Адренергические средства — лекарственные вещества, оказывающие влияние на адренергические синапсы, находящиеся в области окончания симпатических нервов. Передача возбуждения в них осуществляется с помощью медиаторов: норадреналина, адреналина и дофамина.

Синтез норадреналина происходит в несколько этапов с участием различных ферментов, причем в нервной ткани (симпатические нервные волокна, ЦНС) происходит oбpaзование норадреналина, а в мозговом слое надпочечников этот процесс заканчивается oбpaзованием адреналина — гормона, который тоже оказывает действие на адренергические синапсы. Под влиянием нервного импульса норадреналин выходит в синаптическую щель и взаимодействует с адренорецепторами эффекторных клеток, оказывая свое специфическое действие. Затем большая часть его снова захватывается адренергическими волокнами (нейрональный захват) и депонируется в везикулах цитоплазмы. Остальная часть разрушается ферментами катехол-орта-метилтрансферазой (КОМТ) и моноаминооксидазой (МАО), с помощью которой норадреналин подвергается окислительному дезаминированию (процесс, происходящий в митохондриях и мембранах везикул). Небольшая часть медиатора подвергается захвату эффекторными клетками органов (экстранейрональный захват), где метаболизируется ферментами КОМТ и МАО.

Несмотря на то, что для всех адренорецепторов основным медиатором является норадреналин, чувствительность их к разным химическим веществам различна, что и обусловило деление адренорецепторов на несколько типов: альфа-, бета- и др.

Кроме того, среди альфа-адренорецепторов выделены постсинаптические альфа₁-, пресинаптические и постсинаптические альфа₂-; среди бета-адренорецепторов выделяются аналогичные бета₁— и бета₂-адренорецепторы. Адренорецепторы по локализации и функциональному значению в органах различны: альфа-адренорецепторы находятся в сосудах кожи, почек, кишечника, сфинктерах желудочно-кишечного тракта, селезенке, радиальной мышце радужки глаза; бета-адренорецепторы — в сердце (бета₁), бронхах, сосудах матки (бета₂). Возбуждение альфа-адренорецепторов пpивoдит к стимулирующему эффекту (исключение составляет действие на кишечник); возбуждение бета-адренорецепторов оказывает угнетающее действие на функцию органов. Возбуждение бета₁-адренорецепторов сердца вызывает повышение силы и частоты сердечных сокращений. Значение пресинаптических альфа₂-адренорецепторов связывают так же, как и пресинаптических бета-адренорецепторов, с выделением медиатора норадреналина; стимуляция пресинаптических альфа₂-адренорецепторов тормозит выделение норадреналина так же, как и блокада пресинаптических бета-адренорецепторов; возбуждение пресинаптических бета-адренорецепторов пpивoдит к увеличению выделения норадреналина.

Классификация

Все средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, можно разделить на три основные группы:

1) возбуждающие адренорецепторы — адреномиметики;

2) блокирующие адренорецепторы — адреноблокаторы (адренолитики);

3) влияющие на метаболизм, депонирование и выделение медиатора (симпатолитики).

К адреномиметикам относятся средства, возбуждающие адренорецепторы. По преимущественному стимулирующему действию на определенный тип адренорецепторов адреномиметики можно разделить на три группы:

1) стимулирующие преимущественно альфа-адренорецепторы (альфа-адреномиметики);

2) стимулирующие преимущественно бета-адренорецепторы (бета-адреномиметики);

3) стимулирующие альфа- и бета-адренорецепторы (альфа-, бета-адреномиметики).

Краткое описание фармакологической группы. Адренергические средства оказывают влияние на адренергические синапсы, находятся в области окончания симпатических нервов.

Читайте также:

1. Симпатомиметики (адреномиметики непрямого типа действия)

Адреноблокаторы.

Дофаминомиметики

Адреномиметики

На проведение возбуждения в адренергических синапсах

I. Адреномиметики прямого типа действия:

1. адреналина гидрохлорид (эпинефрин);

2. норадреналина гидрохлорид (норэпинефрин).

¾ фенотерол (беротек, партусистен);

¾ орципреналина сульфат (алупент).

II. Адреномиметики непрямого типа действия = симпатомиметики:

1. Непрямого действия (влияют на пресинаптические дофаминовые рецепторы, регулирующие синтез и выделение дофамина и норадреналина):

¾ мидантан (амантадина гидрохлорид);

2. Прямого действия (влияют на постсинаптические дофаминовые рецепторы):

¾ дофамин (допамин, допмин);

Симпатолитики:

Дофаминолитики:

¾ препараты нейролептического действия (см. «Нейролептики»).

1. α_1,2-адреноблокаторы = неселективные адреноблокаторы:

¾ фентоламина гидрохлорид (регитин);

2. α₁-адреноблокаторы = селективные адреноблокаторы:

3. α₂ адреноблокаторы:

4. Некардиоселективные адреноблокаторы (b_1,2):

анаприлин (обзидан, индерал, пропранолол);

5. Кардиоселективные адреноблокаторы (b₁):

6. α-, b-адреноблокаторы:

α- и b-адреномиметики.

Эпинефрин (адреналина гидрохлорид): Epinephrine, syn. Adrenalini hydrochloridum.

ампулы 0,1% раствор по 1 мл;

флаконы 0,1% раствор по 10 мл.

Гормон мозгового слоя надпочечников, наиболее типичный представитель этой группы. Получают синтетическим путем. При приеме внутрь быстро инактивируется, через гематоэнцефалический барьер не проникает. В тканях связывается с адренорецепторами всех типов, возбуждая их.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Сердце (b₁) — повышает автоматизм, возбудимость, проводимость, сократимость миокарда, укорачивает рефрактерный период.

В результате повышается:

ЧСС (может быть брадикардия как результат рефлекторного возбуждения блуждающего нерва);

сила сердечных сокращений;

систолический объем крови (СОК);

минутный объем крови (МОК);

потребность в О₂ и питательных веществах.

Сосуды. Характер действия зависит от соотношения количеств α- и b-адренорецепторов в гладкомышечных клетках сосудов. При поступлении импульсов через α₁ — сосуды суживаются (кожи, подкожной клетчатки и слизистых оболочек), через b₂ — расширяются (сосуды скелетной мускулатуры).

Реакция сосудов внутренних органов зависит от дозы адреналина: в малых дозах сосуды расширяются, т.к. b₂-адренорецепторы более чувствительны к адреналину; увеличение дозы вызывает сужение сосудов в результате возбуждения α-адренорецепторов.

В связи с вышесказанным, характер действия адреналина на величину АД может быть различен: снижается, повышается, не изменяется. При введении адреналина в дозе 10 мкг/мин первыми возбуждаются b₂-адренорецепторы сосудов скелетной мускулатуры, коронарные, периферическое сопротивление току крови снижается, вследствие этого понижается диастолическое давление. Систолическое давление в это время увеличивается (возбуждаются b₁-рецепторы сердца). Среднее давление может понизиться.

При введении адреналина в больших дозах возбуждаются α-адренорецепторы, сужаются сосуды кожи, подкожной клетчатки, внутренних органов. Периферическое сопротивление току крови при этом повышается, в результате повышается диастолическое давление, среднее давление при этом повышается.

В средних дозах адреналин усиливает коронарный кровоток, что связано с увеличением перфузионного давления в диастоле и освобождением аденозина из кардиомиоцитов, который вызывает расширение коронарных сосудов.

При инактивации адреналина его концентрация в крови снижается. Это ведет к прекращению возбуждения α-адренорецепторов. Возбуждение b₂-адренорецепторов продолжается, поэтому диастолическое и среднее давление понижены. При полной инактивации восстанавливается исходное АД.

Влияние на гладкомышечные органы.

Глаза. Расширение зрачка (α₁-адренорецепторы радиальной мышцы радужки), снижение внутриглазного давления (уменьшение образования внутриглазной жидкости).

Бронхи. Расслабление гладкой мускулатуры, расширение просвета бронхов (возбуждение b₂-адренорецепторов).

ЖКТ. Снижение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, но тонус сфинктеров повышен.

Мочевой пузырь. Расслабление детрузора (b₂-адренорецепторы), но повышение тонуса сфинктера (α₁-адренорецепторы).

Влияние на обмен веществ.

Адреналин — катаболический гормон в отношении углеводов и жиров. Усиливает гликогенолиз (разрушение гликогена с образованием глюкозы), возбуждая b₂-адренорецепторы печени и мышечной ткани. В результате возникает гипергликемия. Этот эффект адреналина используется при гипогликемической коме у больных сахарным диабетом.

Активизирует липолиз в жировой ткани с образованием глицерина и жирных кислот (b₃-адренорецепторы).

Оказывает противоаллергическое действие, уменьшая выход медиаторов аллергии из тучных клеток (b-эффект).

Дата добавления: 2015-06-26 ; Просмотров: 515 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет