Блокаторы кальциевых каналов побочные эффекты

Большинство побочных эффектов блокаторов кальциевых каналов дозозависимы и возникают в результате усиление их фармакологического действия.

Побочные эффекты, общие для всех блокаторов кальциевых каналов

— Головные боли.

— Отёки нижних конечностей.

— Запоры.

— Более редкие побочные эффекты:

• депрессия, нервозность, сонливость, бессонница, усталость, вялость;
• парестезии;
• сухость во рту, тошнота, рвота;
• миалгии, боль в спине;
• сыпь, кожный зуд;
• гепатотоксичность.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов

— Побочные эффекты, обусловленные периферической вазодилатацией:

• сердцебиение;
• головная боль;
• головокружение;
• ощущение жара и/или прилива крови к лицу;
• парадоксальное проишемическое действие — провоцирование приступов стенокардии.

— Гиперплазия дёсен.

Выраженность побочных эффектов различна у препаратов I и II-III поколений. Блокаторы кальциевых каналов II-III поколений вызывают их существенно реже, поскольку при их назначении концентрация препарата в крови увеличивается и снижается более плавно, отсутствуют резкие подъёмы концентрации препарата в крови, приводящих к выраженному увеличению тонуса симпатической нервной системы. Отёки на ногах одинаково часто возникают при назначении блокаторов кальциевых каналов I и II-III поколений.

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов

— Побочные эффекты, связанные с влиянием на проводящую систему сердца и сократимость миокарда (они возникают наиболее часто);

• синусовая брадикардия;
• дисфункция синусового узла, включая его остановку;
• АВ-блокада;
• систолическая дисфункция и усиление симптомов застойной сердечной недостаточности.

— Задержка мочи. Она возникает редко на фоне приёма верапамила или дилтиазема.

— Снижение высвобождения инсулина из островкового аппарата поджелудочной железы может вызывать верапамил, однако для проявления такого эффекта требуются дозы, значительно превышающие среднетерапевтические.

— Нимодипин. При назначении в высоких дозах при субарахноидальном кровоизлиянии могут возникнуть судороги.

Выраженность основных побочных эффектов для представителей блокаторов кальциевых каналов разных классов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Выраженность основных побочных эффектов у разных классов блокаторов кальциевых каналов

Побочный эффект	Верапамил	Дилтиазем	Дигидропиридины

Артериальная гипотензия
Гиперемия лица
Головная боль
Отёки голеней
Сердцебиение
Нарушение проводимости в сердце
Сердечная недостаточность
Брадикардия
Гиперплазия дёсен
Задержка мочи
Тошнота
Запоры
Диарея

Ослабления ряда побочных эффектов можно добиться совместным назначением других лекарственных средств. При использовании ингибиторов АПФ значительно уменьшаются отёки нижних конечностей, вызванные блокаторами кальциевых каналов; β-адреноблокаторы купируют рефлекторную тахикардию.

Осадчий К.К.
Блокаторы кальциевых каналов

Антагонисты кальция обладают широким спектром фармакологического действия. Они оказывают антигипертензивное, антиангинальное, антиишемическое, антиаритмическое, антиатерогенное, цитопротекторное и другие действия. Для более полного понимания действия антагонистов кальция следует рассмотреть физиологическую роль ионов кальция.

Роль ионов кальция

Ионы кальция играют важную роль в регулировании сердечной деятельности. Они проникают во внутреннее пространство кардиомиоцита и выходят из него в межклеточное пространство с помощью так называемых ионных насосов. В результате поступления ионов кальция в цитоплазму кардиомиоцита происходит его сокращение, а в результате их выхода из данной клетки — его расслабление (растяжение). Особого внимания заслуживают механизмы проникновения ионов кальция через сарколемму внутрь кардиомиоцита.

Кальциевый ионный поток играет важную роль в поддержании продолжительности изменения потенциала действия, в генерации активности водителя ритма, в стимулировании сокращений волокон гладких мышц, т. е. в обеспечении положительного инотропного эффекта, а также положительного хронотропного влияния на миокард и генез экстрасистолий.

На мембранах кардиомиоцитов, клеток гладких мышц и эндотелиальных клеток сосудистой стенки расположены потенциалзависимые каналы L-, Т- и R-типов. Основное количество внеклеточных ионов кальция проникает через мембраны кардиомиоцитов и клеток гладких мышц по специализированным кальциевым каналам (натрий-кальциевому, калий-кальциевому, калий-магниевому насосам), которые активируются вследствие частичной деполяризации клеточных мембран, т. е. во время изменения потенциала действия. Поэтому эти кальциевые каналы относятся к группе потенциалзависимых.

История открытия

Одной из важнейших групп современных антигипертензивных препаратов являются — антагонисты кальция, которые отмечают свое 52-летие в кардиологической клинике. В 1961 году в лабораториях немецкой фирмы «Кнолль» был создан верапамил — родоначальник этой оказавшейся необычайно перспективной группы вазоактивных препаратов. Верапамил был производным широко распространенного папаверина и показал себя не только вазодилататором, но и активным кардиотропным средством. Первоначально верапамил относили к числу бета-адреноблокаторов. Но к концу 60-х годов блестящие работы A.Fleckenstein’a раскрыли механизм действия верапамила, выяснили, что он подавляет трансмембранный ток кальция. А.Флекенштейн предложил для верапамила и родственных ему по механизму действия медикаментов название «антагонисты кальция».

В последующем обсуждались другие термины, отражающие механизм действия антагонистов кальция: «блокаторы кальциевых каналов», «блокаторы медленных каналов», «антагонисты функции кальциевых каналов», «блокаторы кальциевого входа», «модуляторы кальциевых каналов». Но ни одно из этих обозначений не было безупречным, не соответствовало в полной мере разным сторонам вмешательства синтетических антагонистов кальция в распределение потоков ионов кальция. Конечно, эти фармакологические средства не противодействуют кальцию как таковому — название «антагонисты» условно. Но они и не блокируют каналы, а только уменьшают длительность и частоту открытия этих каналов. К тому же их действие не ограничивается снижением поступления кальция в клетку, но влияет также на внутриклеточные перемещения ионов кальция, их выход из мобильных внутриклеточных депо. Действие антагонистов кальция всегда однонаправленное, а не модулирующее. Поэтому изначальное название — антагонисты кальция (АК) — при всей его условности — было в 1987 году подтверждено ВОЗ.

В 1969 г. был синтезирован нифедипин, а в 1971 г. дилтиазем. Вновь введенные в клиническую практику медикаменты стали именовать препаратами — прототипами или антагонистами кальция I поколения. С 1963 года антагонисты кальция (верапамил) применяют в клиниках как коронаролитические препараты при ИБС, с 1965 года — в качестве новой группы антиаритмиков, с 1969 года — для лечения артериальной гипертонии. Такое использование АК было продиктовано их способностью вызывать релаксацию гладких мыщц сосудистой стенки, расширять резистивные артерии и артериолы, в том числе — коронарного и церебрального русла, практически не влияя на тонус вен. Верапамил и дилтиазем уменьшают сократимость миокарда и потребление им кислорода, а также снижают автоматизм сердца и проводимость (подавляют наджелудочковые аритмии, угнетают активность синусового узла). Нифедипин меньше влияет на сократимость миокарда и проводящую систему сердца, применяется при артериальных гипертензиях и периферических сосудистых спазмах (синдром Рейно). Антигипертензивным действием обладают также верапамил и дилтиазем. Дилтиазем по своему действию занимает как бы промежуточную позицию между верапамилом и нифедипином, отчасти обладая свойствами и того, и другого. Ни один другой класс антигипертензивных препаратов не включает представителей со столь разнообразными фармакологическими и лечебными особенностями, как антагонисты кальция.

Механизм действия

Основным механизмом гипотензивного действия антагонистов кальция является блокирование поступления ионов кальция в клетку через медленные кальциевые каналы L-типа клеточных мембран. Это приводит к ряду эффектов, что и обусловливает периферическую и коронарную вазодилатацию и снижение системного артериального давления:

• с одной стороны, снижение чувствительности клеток к действию вазоконстрикторных агентов, натрийзадерживающих факторов, факторов роста, снижение секреции их самих (ренина, альдостерона, вазопрессина, эндотелина-I);
• с другой — повышение интенсивности образования мощных вазодилатирующих, натрийуретических и антиагрегантных факторов (оксида азота (II) и простациклина).

Указанные эффекты антагонистов кальция, а также их антиагрегационные и антиоксидантные свойства лежат в основе антиангинального (антиишемического) действия, а также положительного влияния этих препаратов на функцию почек и мозга. Антагонистам кальция из подгруппы фенилалкиламинов и бензотиазепинов присуще антиаритмическое действие, обусловленное блокированием медленных кальциевых каналов и поступления ионов кальция в кардиомиоциты, а также в клетки синусно-предсердного и атриовентрикулярного узлов.

Классификация

• I поколения: нифедипин, никардипин.
• II поколения: нифедипин SR/GITS, фелодипин ER, никардипин SR.
• IIБ поколения: бенидипин, исрадипин, манидипин, нилвадипин, нимоди-пин, нисолдипин, нитрендипин.
• III поколения: амлодипин, лацидипин, лерканидипин.

• I поколения: дилтиазем.
• IIA поколения: дилтиазем SR.

• I поколения: верапамил.
• IIA поколения: верапамил SR.
• IIБ поколения: галопамил.

Показание к назначению:

• ИБС (предотвращение приступов стенокардии напряжения и покоя; лечение вазоспастической формы стенокардии — Принцметала, вариантной);
• поражение сосудов головного мозга;
• гипертрофическая кардиомиопатия (поскольку кальций выполняет функцию фактора роста);
• предотвращение холодового бронхоспазма.

Антагонисты кальция особенно показаны больным с вазоспастической стенокардией и эпизодами безболевой ишемии.

Побочные действия:

• артериальная гипотензия
• головная боль
• тахикардия как результат активации симпатической нервной системы в ответ на вазодилатацию (фенигидин)
• брадикардия (верапамил)
• нарушение атриовентрикулярной проводимости (верапамил, дилтиазем)
• пастозность лодыжек (тибиальные отеки)
• что чаще всего обусловлено приемом фенигидина
• снижение сократительной способности миокарда с возможным развитием одышки или сердечной астмы (как результат отрицательного инотропного действия верапамила, дилтиазема, очень редко — фенигидина).

Одним из недостаточно разработанных на сегодняшний день аспектов применения антагонистов кальция является их влияние не только на частоту приступов стенокардии и качество жизни больного, но и на вероятность развития фатальных и нефатальных сердечных осложнений у пациентов со стенокардией.

Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2018 год

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Препараты данной группы применяют для лечения АГ, ИБС, нарушений сердечного ритма, синдрома Рейно, спазма пищевода, нарушений мозгового кровообращения.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В группу блокаторов кальциевых каналов (БКК ) включают препараты, отличающиеся по химическим свойствам, а также по фармакокинетике и фармакодинамике.

По химической структуре
• Производные дигидропиридина.
• Производные фенилалкиламина.
• Производные бензотиазепина.

Поколения блокаторов кальциевых каналов
• Поколение I. Препараты этой группы характеризуются в основном коротким периодом полувыведения (3–12 ч), что требует многократного (3–4 раза в сутки) приема.
• Поколение II. Препараты обладают большим периодом полувыведения, их можно назначать 1–2 раза в сутки.
• Поколение III. Препараты этой группы имеют наиболее длительный период полувыведения, что позволяет получать стойкий эффект при однократном приеме в течение суток.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
БКК связываются с α 1 -субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа (медленно инактивируемых) с их неконкурентным блокированием и нарушением поступления в клетки кальция. Дигидропиридиновые БКК связываются с одним из рецепторов кальциевых каналов, тогда как дилтиазем и верапамил — с близкорасположенным, но иным рецептором.

Наиболее значимые эффекты блокаторов кальциевых каналов
Гладкие мышцы. Воздействие на гладкомышечные клетки сосудов (прежде всего артериол) приводит к расширению сосудов и уменьшению ОПСС, что обеспечивает снижение АД. Расширение коронарных артерий обусловливает антиангинальное действие БКК.
Миокард. БКК (в наименьшей степени дигидропиридины) вызывают дозозависимое снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект), что сопровождается антигипертензивным и антиангинальным действием (снижение потребности миокарда в кислороде), но может приводить к нежелательному снижению систолической функции ЛЖ и ухудшению течения ХСН. Исключением является лерканидипин, обладающий максимальной вазоселективностью, вследствие чего не угнетает сократительной активности миокарда.
Синусовый и атриовентрикулярный узлы. Недигидропиридиновые БКК — дилтиазем и верапамил — избирательно блокируют медленные кальциевые каналы клеточных мембран, с чем связано угнетение деполяризации и замедление проведения импульса в тканях с «медленным ответом». Основные точки приложения — АВ-узел и в меньшей степени — синусовый узел. Влияние этих средств проявляется удлинением интервала P–Q на ЭКГ и уменьшением ЧСС. Дигидропиридиновые БКК в терапевтических дозировках не снижают ЧСС и не замедляют АВ-проведение.
Дигидропиридины преимущественно связываются с кальциевыми каналами в гладкомышечных клетках сосудов, а недигидропиридиновые БКК — с каналами не только в гладких миоцитах, но и в миокарде, клетках СА- и АВ-узла. Вследствие этого дигидропиридиновые БКК обладают более сильными сосудорасширяющими свойствами, сравнительно слабо воздействуют на функцию миокарда и зачастую приводят к развитию рефлекторной тахикардии. Недигидропиридиновые БКК в меньшей степени расширяют периферические артерии, но обладают значительным
отрицательным хронотропным и инотропным эффектом. Нимодипин наиболее избирательно действует в отношении сосудов головного мозга.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
БКК быстро и практически полностью всасываются при приеме внутрь (абсорбция большинства препаратов превышает 90%), однако обладают сравнительно невысокой биодоступностью.
При длительном приеме внутрь биодоступность БКК и период их полувыведения могут возрастать. Препараты последних поколений абсорбируются более медленно. При циррозе печени биодоступность и период полувыведения БКК значительно возрастают, что требует уменьшения дозы. Период полувыведения также увеличивается у пожилых.

ПОКАЗАНИЯ
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов I поколения
• Купирование гипертонического криза.
• Синдром и болезнь Рейно.
• Приступ стенокардии на фоне повышения АД.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов II и III поколений
• АГ (изолированная систолическая, в сочетании с атеросклерозом сонных или периферических артерий, при МС и/или СД, у беременных).
• Стенокардия напряжения (без признаков сердечной недостаточности).
• Вазоспастическая стенокардия.
• Безболевая ишемия миокарда.
• Синдром или болезнь Рейно.

Верапамил и дилтиазем
• АГ [в том числе в сочетании с МС и/или СД, атеросклерозом сонных артерий, поражением почек при наличии протеинурии в сочетании с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА)].
• Стенокардия напряжения.
• Вазоспастическая стенокардия.
• Безболевая ишемия миокарда.
• Суправентрикулярные нарушения сердечного ритма [экстрасистолия, синусовая тахикардия, пароксизмальная предсердная тахикардия, многоочаговая предсердная тахикардия, АВ-реципрокная тахикардия без участия дополнительных путей проведения (ДПП)].
• Тахисистолический вариант ФП для контроля ЧСС.
• ГКМП с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (для верапамила).
• Верапамил-чувствительная желудочковая тахикардия (для верапамила).
• Мигрень (для верапамила).
• Синдром или болезнь Рейно (для дилтиазема).

Клиническое значение
Артериальная гипертензия
БКК — антигипертензивные ЛС первого ряда. При АГ БКК оказывают благоприятное влияние на прогноз заболевания.
• Профилактика инсульта. БКК более эффективны при первичной профилактике инсульта у больных с АГ, чем другие антигипертензивные ЛС за счет своего специфического действия, а не только снижения АД. Они значительно превосходят действие ингибиторов АПФ, а также диуретиков в
сочетании с бета -адреноблокаторами.
• Гипертрофия миокарда левого желудочка. БКК способны уменьшать выраженность ГЛЖ, и в этом отношении они уступают только ингибиторам АПФ, превосходя препараты других классов.
• СД. Преимущество БКК — метаболическая нейтральность, что позволяет их назначать при МС и/или СД. БКК, уступая БРА и ингибиторам АПФ, все же достоверно снижают число новых случаев СД.
Успешно используют фиксированные комбинации БКК: верапамил и трандолаприл, фелодипин и метопролол, амлодипин и валсартан.
Показания для назначения блокаторов кальциевых каналов (согласно рекомендациям ВНОК и ESC) следующие.
• Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов: пожилой возраст, изолированная систолическая АГ, стенокардия, атеросклероз венечных и сонных артерий, беременность.
• Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов: стенокардия, атеросклероз сонных артерий, суправентрикулярная тахикардия.

Стенокардия напряжения
БКК — антиангинальные ЛС второго ряда. Их назначают при противопоказаниях к приему бета -адреноблокаторов или их непереносимости, а также в случаях безуспешности лечения бета -адреноблокаторами. Однако доказательств снижения общей и сердечно-сосудистой смертности у больных со стенокардией при их назначении не получено.
При стенокардии в основном назначают недигидропиридиновые БКК. Возможно также использование продленных форм производных дигидропиридина (преимущественно II–III поколения).
Важно! Нифедипин, особенно в высоких дозах, увеличивает смертность пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией, перенесших ИМ, за счет проишемического действия (артериальная гипотензия с развитием синдрома обкрадывания, рефлекторная гиперактивация симпатической нервной системы с тахикардией).
При лечении стенокардии БКК дигидропиридинового ряда можно сочетать с бета -адреноблокаторами, что приводит к умерен ному усилению действия каждого из препаратов. Сочетание их с нитратами приводит к потенцированию побочных эффектов.
БКК недигидропиридинового ряда нежелательно комбинировать с бета -адреноблокаторами вследствие возможного потенцирования отрицательного ино- и хронотропного действия. Препараты указанной подгруппы БКК рационально комбинировать с нитратами, поскольку они препятствуют появлению тахикардии, сопровождающей прием нитратов.

Вазоспастическая (вариантная) стенокардия
БКК считают наиболее эффективными препаратами для лечения и профилактики вазоспастической стенокардии, поскольку
они устраняют ее основной патофизиологический механизм —спазм эпикардиальных коронарных артерий.

Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда
БКК недигидропиридинового ряда (верапамил и дилтиазем) можно использовать у больных с неосложненным острым ИМ (отсутствие признаков сердечной недостаточности) при наличии противопоказаний или непереносимости бета -адреноблокаторов. Они снижают риск повторного ИМ (при ИМ без зубца Q ). Можно использовать препараты продленного действия при лечении нестабильной стенокардии в сочетании с бета -адреноблокаторами.

Нарушения сердечного ритма и проводимости
Среди всех БКК антиаритмическими свойствами обладают только верапамил (в наибольшей степени) и дилтиазем, которые относят к антиаритмическим препаратам IV класса по классификации Vaughan, Williams. Дилтиазем повышает продолжительность рефрактерного периода нормальных и деполяризованных клеток, АВ-узла, снижает пейсмекерную активность. Верапамил способен блокировать натриевые каналы деполяризованных клеток, значительно снижает пейсмекерную активность, а также обладает симпатолитическими свойствами и способен значительно снижать частоту импульсации синусового узла. Оба препарата удлиняют интервал P–Q и не влияют на продолжительность интервала Q–T .
Препараты назначают при наджелудочковых нарушениях ритма (синусовой тахикардии, экстрасистолии, пароксизмальной предсердной тахикардии, АВ-реципрокной тахикардии, фибрилляции и трепетании предсердий). Препараты неэффективны при желудочковых нарушениях ритма, за исключением особой формы ЖТ — верамапил-чувствительной.
Важно! При тахикардиях с участием ДПП (синдром Вольффа–Паркинсона–Уайта) верапамил и дилтиазем противопоказаны, поскольку, блокируя АВ-проведение, они могут облегчать передачу импульса по дополнительному пучку быстрого проведения и способствовать развитию фибрилляции желудочков.

Другие области применения блокаторов кальциевых каналов
• Гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта левого желудочка. Для лечения применяют верапамил, который обеспечивает снижение сократимости гипертрофированной межжелудочковой перегородки, уменьшает градиент давления в выносящем тракте ЛЖ, улучшает его опорожнение, оказывает антиангинальное действие.
• Атеросклероз. В ряде исследований отмечено замедление прогрессирования атеросклероза под воздействием БКК.
• Неврологические заболевания. Нимодипин используют при субарахноидальных кровоизлияниях и неврологических нарушениях вследствие спазма сосудов головного мозга. Верапамил можно использовать при лечении мигрени.
• Синдром Рейно. Нифедипин, амлодипин, фелодипин и дилтиазем обеспечивают уменьшение симптомов при болезни или синдроме Рейно независимо от его этиологии. Эффективность верапамила существенно ниже.

Режим дозирования блокаторов кальциевых каналов

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Большинство побочных эффектов БКК дозозависимы и возникают в результате усиления их фармакологического действия.
Основные общие побочные эффекты
• Головная боль.
• Отеки нижних конечностей.
• Запоры.
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов
• Побочные эффекты, обусловленные периферической вазодилатацией: cердцебиение, головная боль, головокружение, ощущение жара и/или прилива крови к лицу, парадоксальное проишемическое действие (возникновение приступов стенокардии).
• Гиперплазия десен.
БКК II–III поколения вызывают побочные явления существенно реже. Отеки на ногах одинаково часто возникают при назначении препаратов всех поколений.
Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов
• Побочные эффекты, связанные с влиянием на проводящую систему сердца и сократимость миокарда (возникают наиболее часто):
✧ синусовая брадикардия;
✧ дисфункция синусового узла, включая его остановку;
✧ АВ-блокада;
✧ систолическая дисфункция с усилением симптомов ХСН.
• Задержка мочи (редко на фоне приема верапамила или дилтиазема).
Нимодипин. При назначении в высоких дозах при субарахноидальном кровоизлиянии могут возникать судороги.
При использовании ингибиторов АПФ значительно уменьшаются отеки нижних конечностей, вызванные БКК; бета -адреноблокаторы устраняют рефлекторную тахикардию.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Общие противопоказания
• Гиперчувствительность.
• Артериальная гипотензия.
• Шок.
• ХСН (кроме амлодипина).
• Гемодинамически значимый аортальный стеноз.
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов
• Нестабильная стенокардия.
• ИМ.
• ГКМП.
• Тахиаритмии.
Дилтиазем и верапамил
• Брадикардия (ЧСС в положении сидя меньше 50 в минуту), брадиаритмии.
• СА-блокада, АВ-блокада II–III степени, СССУ.
• Тахиаритмии с участием ДПП (при синдроме Вольффа–Паркинсона–Уайта).
• ЖТ (кроме верапамил-чувствительной формы).
• Интоксикация дигоксином.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
БКК метаболизируются в печени в основном системой цитохрома P-450, преимущественно изоферментом CYP3A4.

Клинически значимые взаимодействия блокаторов кальциевых каналов

«>