Валсартан сакубитрил инструкция по применению

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Показания

Хроническая сердечная недостаточность (II–IV класс по классификации NYHA) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану; одновременное применение с ингибиторами АПФ , а также период 36 ч после отмены ингибиторов АПФ; наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ 2 площади поверхности тела); нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз; возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности; беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания; одновременное применение с другими ЛС , содержащими АРА II, т.к. в состав ЛС входит валсартан.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего применения должны использовать надежные методы контрацепции.

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС , комплекс валсартан + сакубитрил не следует применять во время беременности. Действие опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому нельзя исключить риск для плода. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Если на фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил наступила беременность, ЛС следует отменить как можно скорее.

Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять комплекс валсартан + сакубитрил в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене ЛС и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.

Данных о влиянии на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.

Побочные действия

Выявленные нежелательные явления (НЯ) соответствовали фармакологическим характеристикам комплекса валсартан + сакубитрил и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Наиболее часто встречавшимися НЯ были выраженное снижение АД , гиперкалиемия и нарушение функции почек, требующие коррекции дозы комплекса валсартан + сакубитрил или прекращения терапии.

Частота НЯ не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.

НЯ перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до ЖКТ : часто — диарея, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — нарушение функции почек; часто — почечная недостаточность ( в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, астения.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

В испытании PARADIGM-HF длительность вводного периода исследования (медиана) без приема пациентами эналаприла и комплекса сакубитрил +валсартан составила 15 и 29 дней соответственно, затем пациенты были включены в рандомизированный двойной слепой период исследования по сравнению комплекса сакубитрил +валсартан с эналаприлом. Во время вводного периода «очищения» от эналаприла 1102 пациентов (10,5%) были исключены из исследования: 5,6% из-за развития побочных эффектов, наиболее частыми из которых были нарушение функции почек (1,7%), гиперкалиемия (1,7%) и гипотензия (1,4%). В период «очищения» от сакубитрила и валсартана 10,4% пациентов прекратили лечение, из них 5,9% из-за развития побочных эффектов, наиболее частыми из которых были нарушения функции почек (1,8%), гипотензия (1,7%) и гиперкалиемия (1,3%). Вследствие наличия вводного периода исследования частота представленных неблагоприятных реакций ниже, чем ожидалось на практике.

В двойном слепом периоде испытания безопасность была оценена у 4203 пациентов, получавших комплекс сакубитрил +валсартан и 4229 пациентов, получавших эналаприл. В исследовании PARADIGM-HF пациенты, рандомизированные в группу, получавшую комплекс сакубитрил +валсартан, наблюдались в течение до 4,3 года со средней продолжительностью экспозиции 24 мес; 3271 пациентов получали лечение в течение более 1 года. Прекращение терапии вследствие развития побочных эффектов во время двойного слепого периода было отмечено у 450 пациентов в группе получавших комплекс сакубитрил +валсартан (10,7%) и 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2%).

Далее представлены побочные реакции, отмеченные с частотой ≥5% у пациентов, получавших в период двойного слепого испытания комплекс сакубитрил +валсартан (N = 4203), в сравнении с эналаприлом (N = 4229).

Гипотензия: 18% (12%).

Гиперкалиемия: 12% (14%).

Головокружение: 6% (5%).

Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность: 5% (5%).

В испытании PARADIGM-HF частота ангионевротического отека составила 0,1% в обоих группах во вводном периоде. В двойном слепом периоде частота ангионевротического отека была выше у пациентов, получавших комплекс сакубитрил +валсартан, чем у пациентов, получавших эналаприл (0,5 и 0,2% соответственно). Частота ангионевротического отека у пациентов негроидной расы составила 2,4% на фоне комплекса сакубитрил +валсартан и 0,5% на фоне эналаприла (см. «Меры предосторожности»).

Об ортостазе сообщалось у 2,1% пациентов, получавших комплекс сакубитрил +валсартан по сравнению с 1,1% пациентов, получавших эналаприл во время двойного слепого периода испытания PARADIGM-HF. Падения были зарегистрированы у 1,9% пациентов, получавших комплекс сакубитрил +валсартан, по сравнению с 1,3% пациентов, получавших эналаприл.

Отклонения лабораторных показателей

Hb и гематокрит. В двойном слепом периоде испытания PARADIGM-HF снижение уровня Hb/гематокрита >20% наблюдалось примерно в 5% случаев как при приеме комплекса сакубитрил +валсартан, так и при приеме эналаприла.

Креатинин сыворотки крови. Повышение сывороточного креатинина >50% наблюдалось в течение вводного периода у 1,4% пациентов в группе «очищения» от эналаприла в течение вводного периода и у 2,2% пациентов в группе «очищения» от комплекса сакубитрил +валсартан. В течение двойного слепого периода примерно в 16% случаев наблюдалось увеличение сывороточного креатинина >50% как при приеме комплекса сакубитрил +валсартан, так и при приеме эналаприла.

Калий сыворотки крови. Концентрация калия >5,5 м-экв/л наблюдалась примерно у 4% пациентов в обеих группах во вводном периоде. Во время двойного слепого периода концентрация калия >5,5 мг-экв/л в обеих группах отмечалась примерно у 16% пациентов.

Меры предосторожности

Выраженное снижение АД . У пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении выраженного снижения АД следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения выраженного снижения АД (например гиповолемия). Если, несмотря на эти меры, выраженное снижение АД сохраняется, следует уменьшить дозу или на время отменить комплекс валсартан + сакубитрил. Окончательная отмена обычно не требуется. Вероятность возникновения выраженного снижения АД , как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения комплекса валсартан + сакубитрил следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК .

Гипотензия. Комплекс валсартан + сакубитрил понижает кровяное давление и может привести к симптоматической гипотензии. Пациенты с активированной РААС , в т.ч. при гиповолемии или нарушении электролитного баланса (например вследствие приема высоких доз диуретиков), подвергаются большему риску. В двойном слепом периоде испытания PARADIGM-HF у 18% пациентов, получавших валсартан + сакубитрил и 12% пациентов, получавших эналаприл, отмечалась гипотензия как побочный эффект (см. «Побочные действия»), о гипотензии как серьезном неблагоприятном событии сообщалось приблизительно у 1,5% пациентов в обеих группах лечения.

Нарушение функции почек. Как и любой другой препарат, действующий на РААС , комплекс валсартан + сакубитрил может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а комплекс валсартан + сакубитрил в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы. При применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия. Как и любой другой препарат, действующий на РААС , комплекс валсартан + сакубитрил может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; комплекс валсартан + сакубитрил в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл — у 0,35% пациентов. ЛС , способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с комплексом валсартан + сакубитрил следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих ЛС . Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отек. На фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека ЛС следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например п/к ввести раствор эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек, вызванный применением ингибитора АПФ или АРА II, комплекс валсартан + сакубитрил применять не следует.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии. Как и другие препараты, действующие на РААС , комплекс валсартан + сакубитрил может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии ЛС следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Отсутствуют данные о влиянии на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Энтресто (юперио, комбинация из валсартана и сакубитрила) – препарат для лечения сердечной недостаточности, разработанный швейцарской фармацевтической фирмой Novartis.

Показания

Применение медикамента при наличии характерных заболеваний и/или симптомов:

• хроническая сердечная недостаточность;
• систолическая дисфункция;
• ослабление сердечных мышц;
• снижение перфузии органов, тканей;
• хронический отек брюшной полости;
• задержка жидкости в тканях;
• умеренная и тяжелая степень декомпенсированного нарушения функции миокарда. Купить Энтресто в Израиле можно через аптеки.

Способ применения и дозы

Начальная доза – 100 мг 2 раза в день, изменения дозирования возможно по рекомендации лечащего врача. При наличии проблем с переносимостью лекарства необходимо снизить дозу до момента полного прекращения проявлений побочных эффектов либо прекратить лечение в случае полной невосприимчивости препарата.

Прием Энтресто происходит перорально, с небольшим количеством воды независимо от приема пищи.

Дозировка для людей пожилого возраста не имеет никаких отличий от рекомендуемого начального назначения.

Противопоказания

Существуют определенные медицинские противопоказания для использования Энтресто, напрямую связанные с характерными особенностями заболевания, его течением, расстройствами, вызванными болезнью. Главными противопоказаниями являются:

• индивидуальная непереносимость главного или вспомогательного вещества лекарственного средства;
• беременность и кормление грудью из-за риска произвольного прерывания вынашивания ребенка, уменьшения количества околоплодных вод, наличия почечной недостаточности у новорожденного, выделения препарата вместе с материнским молоком;
• умеренная или тяжелая недостаточность со стороны печени и почек, двусторонний стеноз почечной артерии;
• применение низкосолевой диеты;
• детям и подросткам до 18 лет использовать с осторожностью.

В случае наступления беременности во время приема Энтресто необходимо прекратить использование препарата.

Фармакологическое действие

Препарат улучшает функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, снижает риск внезапной смертности на 20% и госпитализации из-за декомпенсированного нарушения функции миокарда на 22%.

Всасывание Энтресто достигает максимума через час после приема лекарственного средства, комбинация которого распадается на отдельные вещества. Равновесие компонентов достигается на 3 день после первой дозы препарата. Эффективность лекарства не зависит от приема пищи, снижения терапевтического значения нет. Распределение напрямую связано с белками плазмы и достигает 95%. Метаболизируется в незначительной степени, 20-25% от всей дозы. Препарат выводится преимущественно через кишечник, небольшое количество лекарства – через почки. Доза комплекса линейная, пропорциональная.

Рекомендации и другие особенности

Комплексное лекарство, состоящее из анионов валсартана и сакубитрила, катионов Na и оксида водорода, стеарата магния, талька, оксида железа, диоксида кремния.

Выпускается в форме таблеток по 50, 100 и 200 мг с белой, бледно-желтой и бледно-розовой оболочкой соответственно. Таблетки двояковыпуклые, имеют скосы на краях, без полоски для разделения. С одной стороны на поверхности указано название фармацевтической фирмы «HVR», с другой – «LZ».

Препарат не требует особых замечаний для хранения, помимо сохранения в оригинальной упаковке.

Прежде чем купить Энтресто в Израиле, изучите действие препарата и меры предосторожности, проконсультируйтесь с лечащим врачом, проведите все необходимые анализы и исследования.

Совмещение препарата противопоказано с:

• ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента из-за возможного появления ангионевротического отека глубоких слоев дермы;
• алискиреном + амлодипином, антигипертензивным препаратом, понижающим артериальное давление путем уменьшения выработки гормона ренина.

Не рекомендуется лекарственное взаимодействие с:

• ангиотензином II типа, высокоактивным эндогенным соединением, влияющим на артериальное давление и хроническую сердечную недостаточность, поскольку Энтресто является антагонистом APA;
• ингибиторами редуктазы – простеридом, финастеридом, аденостеридом из-за увеличения метаболитов в плазме;
• силденафилом – селективным ингибитором из-за усиления антигипертензивного действия после применения препарата;
• калиевыми диуретиками, кортикостероидами, которые могут вызвать повышение уровня калия в сыворотке крови;
• препаратами, содержащими в себе литий, так как они могут вызвать токсическое состояние;
• нестероидными противовоспалительными препаратами, особенно у пациентов с уменьшением объема циркулирующей крови и употребляющих диуретики (могут вызвать ухудшение функционального состояния почек).

При всех вышеперечисленных совмещениях необходимо контролировать результаты анализов крови, учитывать возрастание уровня калия или лития, метаболитов. Также требуется регулярная проверка функции почек.

Препарат совместим с:

• фуросемидом, петлевым диуретиком, подавляющим абсорбцию Na и Cl в восходящей части петли Генле;
• дигоксином, сердечным гликозидом, оказывающим влияние на устранение аритмий и улучшение работы сердечных мышц;
• гидрохлоротиазидом, пероральным синтетическим диуретиком, уменьшающим выведение кальция вместе с мочой;
• метформином, гипогликемическим лекарственным средством, понижающим уровень глюкозы при диабете, снижающим показатели холестерина;
• омепразиолом, использующимся для лечения рефлюксной болезни, желудочной язвы;
• карведилолом, применяющимся при сердечно-сосудистых заболеваниях, имеющим сосудорасширяющее действие и свойства антиоксиданта.

Побочные эффекты

Как и любое другое лекарственное средство, Энтресто может вызвать ряд побочных эффектов, проявление которых зависит от индивидуальных особенностей организма, наличия сопутствующих заболеваний. Распространенные симптомы:

• анемия, снижение артериального давления, понижение или повышение концентрации K+ в крови;
• нарушение функции почек, энурез, полиурия;
• мигрень, головокружение, ощущение постоянного движения окружающих предметов, обморок;
• кашель, затруднение дыхания;
• тошнота, диарея, симптомы гастрита;
• усталость, астения;
• сыпь, отечность.

Побочные эффекты могут существенно снизиться при изменении дозировки и полностью исчезнуть после прекращения курса лечения. Некоторые указанные симптомы могут возникнуть крайне редко, но при этом иметь тяжелое течение и последствия. В случае проявлений любого из вышеперечисленного осложнения необходимо обратиться к специалисту.

Передозировка препаратом не ускорит выздоровления, избыточное использование вызовет отравление лекарственным средством и проявление различных побочных эффектов. Также не передавайте медикамент никому другому, даже если симптомы и течение болезни схожи – это может вызвать нежелательный результат.

Сакубитрил/валсартан (LCZ696, энтресто, юперио) — новый комбинированный препарат для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка.

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница №40 Курортного района» (СПб ГБУЗ «Городская больница №40»)

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

В течение почти 25 лет после получения результатов двух рандомизированных клинических исследований, которые показали, что за счет приема эналаприла /1, 2/, снижается риск смерти больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) использовалось в качестве базовой терапии у таких пациентов.

Прием эналаприла у больных со слабо или умеренно выраженными клиническими проявлениями СН приводил к снижению относительного риска смерти на 16% /2/. Влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) на смертность было не столь однозначным /3, 4/. Поэтому использование препаратов этого класса в первую очередь рекомендовали больным, у которых прием ингибиторов АПФ обусловливал развитие неприемлемых побочных эффектов (в основном кашля).

В 2016 году в России был зарегистрирован новый комбинированный препарат Юперио (Энтресто), который выпускается итальяской компанией «Novartis Pharma» (Италия), продемонстрировавший в ходе клинических исследований очень высокую эффективность. Препарат представляет собой комплекс двух активных ингредиентов: антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА II) — валсартана и ингибитора фермента неприлизина (нейтральной эндопептидазы), вырабатываемого эндотелием сосудов — сакубитрила. Действие комплекса опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активным метаболитом сакубитрила (LBQ657) активности неприлизина и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT1) валсартаном.

Нарушения нейрогуморальных механизмов регуляции кровообращения занимают важное место в патогенезе ХСН. Одним из важнейших патогенетических механизмов ХСН является нарушение насосной функции сердца, вызывающее активацию ряда нейрогуморальных систем, среди которых особое значение придается симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой системам, альдостерону, вазопрессину и натрийуретическим пептидам (natriuretic peptides, NUP). Неприлизин разрушает несколько эндогенных вазоактивных пептидов, включая натрийуретический пептид, брадикинин, адреномедуллин и др., которые играют важную роль в патогенезе ХСН /5-7/.

Основные нейрогуморальные медиаторы при СН делят на вазодилатирующие: оксид азота, NUPы, простагландины, адреномедуллин, и вазоконстрикторные: ангиотензин II, альдостерон, адреналин, вазопрессин, эндотелин-1. Причем в перечисленном перечне большое место занимают вещества пептидной природы, которые включены в ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и играют важнейшую роль в патогенезе ХСН.

Наиболее важным эффекторным пептидом РААС является пептид Ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I под действием АПФ, отщепляющего в пептиде две последние C-концевые аминокислоты. Ангиотензин II обладает сосудосуживающей активностью и увеличивает синтез альдостерона, вызывает вазоконстрикцию, способствует симпатической трансмиссии, а также задержке солей и воды в почках. Эффекты ангиотензина II включают гипертрофию левого желудочка сердца и структурные изменения сосудистой сети, сердца и почек (например, формирование неоинтимы, постинфарктное ремоделирование, нефросклероз). Система ангиотензина является основной мишенью для гипотензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ, снижающих уровень ангиотензина II и антагонистов ангиотензин II — AT1 рецепторов /8/. Следует отметить, что активный ингредиент препарата эналаприл имеет пептидную структуру. Это — (S)-1-[N-[1-(Этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролин в виде фармацевтически пригодной малеатной соли.

К семейству натрийуретических пептидов (NUP) относят группу пептидов, несколько отличающихся по первичной структуре и содержащих циклическую часть, образованную аминокислотными остатками цистеина. Среди натрийуретических пептидов — ANP (атриальный натрийуретический пептид), BNP (мозговой натрийуретический пептид), CNP (С-натрийуретический пептиды) и DNP (dendroaspis natriuretic peptide-D) /9/. Высвобождение ANP и BNP происходит в ответ на растяжение стенки миокарда и повышение внутриполостного давления в предсердиях и желудочках. Основные эффекты NUP следующие: они повышают натрийурез и диурез, вызывают вазодилатацию, снижают пред — и постнагрузку на сердце и АД, подавляют секрецию ренина и альдостерона. NUPы снижают также стимулирующее влияние ангиотензина II на высвобождение альдостерона, подавляют синтез и высвобождение эндотелина, тормозят рост гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов, снижают симпатическую активность, прямо ингибируют пролиферацию кардиальных фибробластов. Посредством С-пептида осуществляется регулирование сосудистого тонуса и угнетается пролиферация гладкомышечных клеток. DNP обладает также вазодилатирующими и диуретическими свойствами. Деградация NUPов осуществляется именно ферментом неприлизином, наибольшее количество которого определяется в эпителиальных клетках проксимального канальца нефрона.

Пептид брадикинин играет важную роль в повышении проницаемости микрососудов, медиации боли и воспаления, Именно он повышает проницаемость сосудов, вызывая «размыкание» краев их эндотелия и открывая тем самым путь плазме крови в очаг воспаления. Действием брадикинина и ацетилхолина обусловлено в основном снижение артериального давления. Действие пептида в кровяном русле происходит через его влияние на секрецию пролактина, окиси азота и эндотелиального гиперполяризующего фактора /10,11/.

Эндотелин -1 представляет собой 21-членный полипептид, структура которого содержит два внутримолекулярных цикла, образованных остатками цистеина. Пептид рассматривают как маркер и предиктор тяжести и исхода ИБС, в частности острого ИМ, нарушений ритма сердца, легочной и системной гипертензии, атеросклеротического повреждения сосудов, специфических сосудистых нарушений (например, рестеноз после коронарной ангиопластики). Считают, что он также причастен и к несердечной патологии – такой как послеродовые сосудистые осложнения, поражение почек (гломерулонефрит), ишемические повреждения мозга, сахарный диабет и т. д. /12/.

Адреномедуллин — 52-членный, содержащий дисульфидную связь пептид, относится к семейству пептидов, связанных с геном кальцитонина. Основными биологическими свойствами адреномодуллина являются вазодилатация, диуретический и натрийуретический эффекты, положительный инотропный эффект, ингибирование апоптоза эндотелиальных клеток, индукция ангиогенеза, ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, подавление образования альдостерона, противовоспалительное действие и антиоксидантная активность. Пептид увеличивает контрактильность миокарда через цАМФ-независимые механизмы, подтверждая, что именно он является эндогенным инотропным пептидом при ХСН /13,14/.

В норме неприлизин способствует деградации ряда вазоактивных веществ, активность которых снижает нагрузку на сердце. Сакубитрил ингибирует функцию неприлизина, что приводит к регулированию концентрации веществ, которые обусловлавливают активацию нервной и гормональной систем и участвуют в развитии вазоконстрикции, задержке натрия и патологическом ремоделировании сердца /15, 16/.

Еще в ранее проведенных исследованиях в экспериментальных моделях на животных было показано, что сочетанное подавление РААС с помощью ингибиторов АПФ и неприлизина было более эффективным, чем их изолированное подавление, но в ходе выполнения клинических исследований применение препарата омаптрилата, сочетавшего ингибиторы АПФ и неприлизина, сопровождалось развитием тяжелого ангионевротического отека /17, 18/.

Для минимизации риска развития тяжелого ангионевротического отека у больных с артериальной гипертонией или СН с сохраненной ФВ ЛЖ был разработан новый комбинированный препарат LCZ696 (юперио, энтресто), состоящий из ингибитора неприлизина — сакубитрила (AHU377) и БРА — валсартана /19,20 /. Применение этого препарата приводило к более выраженному влиянию на гемодинамику, а также на активность нервных и гормональных систем по сравнению с изолированным приемом БРА /21, 22/.

Роль и «место» LCZ696 в регуляции «ренин-ангиотензин-альдостероновой системы» схематично изображено на рисунке.

LCZ696 является первым препаратом нового класса, называемым ингибиторами ангиотензин-неприлизин рецепторов (AngiotensinReceptorNeprilysinInhibitors — ARNI), которые действуют разными способами на нейрогормональные системы сердца. Он воздействует на защитную нейрогормональную систему сердца и подавляет негативные эффекты сверхактивной системы регуляции «ренин-ангиотензин-альдостерон». Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние ССС и почек у пациентов с СН обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких, например, как натрийуретические пептиды), что опосредовано действием сакубитрила, с одновременным подавлением валсартаном негативных эффектов ангиотензина II. Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецепторы, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на ССС и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку ССС, усугубляющую нарушения ее функционирования.

Клиническая эффективность сакубитрила/валсартана была показана в рандомизированном исследовании, в ходе которого препарат сравнивался с классическим ингибитором АПФ — эналаприлом /23/. Клинический эксперимент проводился на базе 1043 клинических центров в 47 странах. Суммарное количество пациентов составляло 10 521 человек. Спустя 27 месяцев исследование было преждевременно прекращено ввиду ошеломительного преимущества комбинации сакубитрил/валсартан.

Применение препарата LCZ696, блокирующего рецепторы ангиотензина II и ингибирующего неприлизин, по сравнению с изолированным приемом ингибитора АПФ приводит к снижению риска смерти и госпитализаций по поводу утяжеления СН. В клиническом исследовании применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой СН (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечнососудистой патологии или госпитализации в связи с острой СН составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект был отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Надежные клинические данные подтвердили вывод о том, что сочетанное применение ингибитора рецепторов ангиотензина и неприлизина у больных с ХСН имеет преимущество перед изолированным подавлением активности ренинангиотензиновой системы.

На российском рынке препарат LCZ696 зарегистрирован под торговым названием «Юперио» в трех дозировках (Валсартан+Сакубитрил): 50 мг, 100 мг и 200 мг.

Основным назначением препарата Валсартан+Сакубитрил является лечение ХСН (II-IV класса по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса. Рекомендуемая начальная доза составляет одну таблетку препарата 100 мг два раза в день. Если пациент переносит эту дозу, доза может быть удвоена через 2-4 недели, то есть составить 400 мг — два раза в день по таблетке в 200 мг.

Противопоказаниями для применения препарата ЮПЕРИО являются:

ü повышенная чувствительность к активным веществам или к другим наполнителям препарата;

ü одновременное применение ингибиторов АПФ. Юперио можно принимать только в том случае, если прошло более 36 часов после прекращения лечения другими ингибиторами АПФ;

ü наследственный или идиопатический ангионевротический отек

ü совместное применение с алискирен-содержащих препаратов у больных сахарным диабетом;