Пароксизмальная ночная гемоглобинурия симптомы

Содержание

Эпидемиология [ править | править код ]

ПНГ- редкое заболевание. Заболеваемость составляет 1,3 случая на 1 миллион человек в год, а распространенность — 15,9 случаев на 1 миллион человек (Preis and Lowry, 2014).

История заболевания [ править | править код ]

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) было впервые описано как самостоятельное угрожающее жизни состояние в 1882 г. Клиническое проявление ПНГ — ночная гемоглобинурия — вызывало интерес у нескольких поколений врачей и в конечном итоге привело к открытию альтернативного пути активации системы комплемента, идентификации белков, регулирующих систему комплемента и к установлению генетических основ болезни (Parker, 2008). ПНГ традиционно считалось тяжелой патологией с неблагоприятным прогнозом, однако одобрение экулизумаба — антитела к компоненту С5 — для лечения заболевания в 2007 году серьёзно изменило естественный ход развития ПНГ.

Патофизиология [ править | править код ]

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — это неопухолевое заболевание системы кроветворения, вследствие недостаточности или отсутствия GPI-AP на гемопоэтической стволовой клетке (ГСК), сопровождающееся гемолитической анемией, костномозговой недостаточностью, тромбозами и низким качеством жизни больного (Scherezenmeier et al., 2014). Этиология заболевания включает приобретенные дисфункциональные мутации в гене PIG-A и последующего присоединения GPI-AP к поверхности клетки.

Клетки крови с частичным или полным отсутствием GPI-AP подвержены комплемент-опосредованному клеточному лизису. Основные клинические проявления включают абдоминальные боли, анемию, костномозговую недостаточность, боли в грудной клетке, ХБП, дисфагию, эпизодическую гемоглобинурию (гемосиденурию), эректильную дисфунцию, утомляемость, лёгочную гипертензию и тромбозы. Причиной ПНГ являются приобретенные мутации в PIG-A гене.

У больных ПНГ гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) характеризуются недостатком гликозилфосфатидилинозитол-связанных белков (GPI-AP), таких как CD55 и CD59, которые играют ключевую роль в регуляции каскада комплемента при реализации механизмов врожденного иммунитета (Hill et al., 2007). Результатом клональной экспансии ГСК с недостатком GPI-AP является формирование клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), также характеризующихся недостатком GPI-AG и следовательно подверженных комплемент-опосредованному гемолизу.

Каскад комплемента является важнейшей частью врожденного иммунитета. Он необходим для защиты от микробной инвазии, а так же для элиминации иммунных комплексов и поврежденных клеток. Каскад комплемента состоит из цепи последовательных реакций, которые в итоге приводят к разрушению клетки путём опсонизации и фагоцитоза или посредством формирования мембранатакующего комплекса (МАК) (Ross et. al., 2004).

МАК формирует поры в клеточной мембране, разрушая липидный бислой, что в итоге приводит к лизису клетки. На сегодняшний день известно около 30 различных компонентов комплемента и регуляторов каскада комплемента. Они синтезируются и секретизируются клетками в ответ на различные эндокринные и воспалительные сигналы, включая цитокины и гормоны. Комплемент избирательно воздействует на чужеродные патогены и поврежденные клетки, активируясь классическим, лектиновым и альтернативным путём (Noris and Remuzzi, 2013). В нормальных физиологических условиях активация каскада комплемента жестко регулируется целым рядом сывороточных и мембранных протеинов, позволяющих предотвратить повреждение тканей организма хозяина (Noris and Remuzzi, 2013). Эти регуляторные механизмы включают CD55 (фактор, усиливающий расщепление [DAF]), CD59 (мембранный ингибитор реактивного лизиса [MIRL]), кофактор-опосредованное расщепление, деактивацию комплекса С1 и подавление МАК. CD55 контролирует начальную стадию каскада комплемента путём дестабилизации конвертазы С3 и ускорения распада комплексов С3bBb и C4bC2a; мембранный кофакторный белок (МСР) связывается с С3b и служит кофактором фактора комплемента I (CFI), посредством которого осуществляется расщепление и инактивация C3b (или С4b); С1 ингибитор (С1И) связывается с С1r и C1s с целью инактивации ферментного комплекса С1; CD59 подавляет формирование МАК, предотвращая связывание C9 c C5b, C6, C7 и С8 (Richard et. al., 2010; Noris and Remuzzi, 2013).

Клон ПНГ [ править | править код ]

Размер клона ПНГ определяется количеством ПНГ-гранулоцитов с частичным или полным отсутствием GPI-AP, измеряемым в периферической крови методом высокочувствительной проточной цитометрии. Важно, что периферическая кровь пациентов с ПНГ представляет собой комбинацию нормальных и дефектных клеток, а размер ПНГ-клона с частичным или полным отсутствием GPI-AP сильно варьирует у разных пациентов (Parker, 2011).

Классификация ПНГ [ править | править код ]

ПНГ делится на три динамические и взаимно перекрывающие друг друга категории: классическая ПНГ, ПНГ, связанная с другими синдромами костномозговой недостаточности, и субклиническая ПНГ. Классическая ПНГ характеризуется хроническим гемолизом ПНГ-эритроцитов с периодическим обострением вследствие гиперчувствительности к комплементу (Weitz, 2010). При этом так же поражаются лейкоциты и тромбоциты. ПНГ, связанная с другими системами кроветворения, предполагает наличие внутрисосудистого гемолиза с сопутствующей или предшествующей патологией костного мозга, включая апластическую анемию (АА), миелодиспластический синдром (МДС) или другие нарушения костномозгового кроветворения (Parker et. al., 2005). У пациентов с субклинической формой ПН отсутствуют лабораторные признаки гемолиза, однако небольшое число клеток крови с частичным или полным отсутствием GPI-AP может быть выявлено методом высокочувствительной проточной цитометрии (Richard et. al., 2010). У некоторых пациентов ПНГ-клон может составлять до 90 % клеток периферической крови, тогда как других менее, чем 10 % клеток крови характеризуются частичным или полным отсутствием GPI-AP. Такое различие в размере клона не является клинически значимым, поскольку у пациентов с меньшим размером клона также могут развиваться тромбозы и доказательства связи между размером клона ПНГ и вероятностью развития тромбозов отсутствуют (Lee, 2013).

Диагностика [ править | править код ]

Ранняя диагностика и выявление пациентов группы высокого риска могут положительно влиять на исход заболевания (Richards et. al., 2007; Borowitz et.al., 2010). К числу пациентов группы высокого риска относятся больные с цитопениями неясного генеза, апластической анемией, миелодиспластическим синдромом, тромбозом неясного генеза, гемолитической анемией с отрицательной пробой Кумбса, а также больные гемоглобинурией (Parker et. al., 2005; Borowitz et al., 2010; Mohanty et al., 2012; Hill et al., 2013; NCCN, 2014; Lee et al., 2013).

Проточная цитометрия необходима для постановки диагноза ПНГ, поскольку этот метод позволяет провести точную идентификацию клеток с дефицитом GPI-связанных белков. Минимальный перечень показателей, оценка которых необходима для постановки диагноза ПНГ и определения формы заболевания в рамках существующей классификации: классическая ПНГ, ПН в сочетании с другими синдромами поражения костного мозга, субклиническая ПНГ.

Классификация форм ПНГ [ править | править код ]

Классическая ПНГ: в анализе крови пациентов обнаруживаются клинические и лабораторные признаки гемолиза хххх(ретикулоцитоз, повышенные показатели сывороточной лактатгидрогеназы и билирубина, низкий уровень сывороточного гаптоглобина). Других нарушений функции костного мозга у этой категории больных не наблюдается (Parker et. al., 2005).

ПНГ в сочетании с другими симптомами поражения костного мозга: в анализе крови пациентов обнаруживаются клинические и лабораторные признаки гемолиза. Кроме того, у таких больных уже имеется определённая аномалия костного мозга либо она упоминается в анамнезе.

Субклиническая форма ПНГ: у пациентов с ПНГ не выявляются ни клинические, ни лабораторные признаки гемолиза, хотя небольшие популяции клеток с дефицитом GPI-связанных белков могут быть обнаружены при помощи высокочувствительной проточной цитометрии. Субклиническая форма ПНГ часто наблюдается в сочетании с апластической анемией и МДС-рефракторной анемией (Parker et. al., 2005).

Клинические проявления ПНГ [ править | править код ]

Основные клинические проявления ПНГ включают абдоминальные боли, анемию, костномозговую недостаточность, хроническую болезнь почек (ХБП), дисфагию, утомляемость, внутрисосудистый гемолиз, легочную гипертензию и тромбозы. В дополнение к этому пациенты с ПНГ могут быть подвержены различным инфекциям. Особенно важно то, что ПНГ является хроническим заболеванием и гемоглобинурия может возникнуть в любой момент, но при этом не обязательно у всех пациентов.

Клинические последствия [ править | править код ]

Естественное течение ПНГ непредсказуемо из-за низкой распространенности заболевания в популяции и вариабельности клинических проявлений. В то время как продолжительность жизни одних пациентов с ПНГ составляет несколько десятилетий, у других уже в дебюте заболевания возникают серьезные, угрожающие жизни осложнения. В последнее время терапия моноклональным антителом экулизумаб кардинально изменила естественное течение ПНГ, позволив уменьшить выраженность симптомов болезни, предотвратить развитие осложнений и существенно улучшить качество жизни больных. В результате терапии моноклональным антителом экулизумаб продолжительность жизни пациентов с ПНГ достигла показателей, характерных для популяции в целом.

Коморбидность и её последствия

К коморбидным состояниям у больных ПНГ относятся: анемия, костномозговая недостаточность, легочная гипертензия, нарушение функции почек и тромбозы. Следует особо подчеркнуть, что ПНГ может негативно влиять на качество жизни пациента вне зависимости от размера ПНГ-клона. Даже при незначительном размере клона ПНГ у части больных возникают боли в животе, дисфагия, утомляемость, эректильная дисфункция и ухудшение физического состояния (Rachidi et al., 2010).

Все больные ПНГ имеют анемию в той или иной степени выраженности. В некоторых случаях анемия может быть тяжелой и требовать заместительных гемотрансфузий, но может протекать и в компенсированной форме (Risitano, 2013). Основные причины развития анемии у пациентов с ПНГ — внутрисосудистый гемолиз и недостаточный эритропоэз. Они влияют на клинические проявления и прогрессирование заболевания (Luzatto and Gianfaldoni, 2006). Другими факторами, способствующими развитию анемии у больных ПНГ, являются дефицит железа и фолиевой кислоты (Luzatto and Gianfaldoni, 2006).

Хронический внутрисосудистый гемолиз приводит к чрезмерному разрушению эритроцитов, то есть развитию гемолитической анемии. Выраженность гемолиза зависит от процента ПНГ-клеток восприимчивых к действию комплемента. Описаны три типа эритроцитов: ПНГ-эритроциты III типа с полным отсутствием GPI-связанных белков и продолжительностью жизни 17-60 дней, ПНГ-эритроциты II типа с частичным дефицитом GPI-связанных белков и продолжительностью жизни 45 дней, ПНГ-эритроциты I типа без дефицита GPI — связанных белков и нормальной продолжительностью жизни 45 дней, которая составляет 120 дней (Richard et. al., 2010).

В основе апластической анемии (АА) лежит поражение костного мозга, проявляющееся его неспособностью продуцировать клетки периферической крови. АА и ПНГ тесно взаимосвязаны. Зачастую ПНГ возникает на фоне АА, и в крови более 50 % с АА обнаруживается небольшие ПНГ- клоны (Pu et. al.,2011). АА обычно является результатом аутоиммунной агрессии организма, направленной против гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) и клеток-предшественников.

Костномозговая недостаточность является следствием нарушения процесса гемопоэза. У пациентов с ПНГ степень нарушения функции костного мозга может варьироваться от умеренной до тяжелой. Патогенетические механизмы развития костномозговой недостаточности при ПНГ предполагают иммуно-опосредованное поражение ГСК и, в конечном счете, панцитопении (Young and Maciejewski, 2000; Young et. al., 2006).

На развитие эректильной дисфункции при ПНГ влияют: снижение концентрации оксида азота, пароксизмы гемолиза и размер ПГ-клона. Она может сохраняться даже вне пароксизмов гемолиза, а во многих случаях становится причиной хронической (Rother et al., 2005).

Легочная гипертензия — частое осложнение гемолитической анемии. Высвобождение избыточного количества гемоглобина из разрушенных эритроцитов приводит к повышению его концентрации в плазме и последующему истощению запасов оксида азота (NO). Следствием этого становится эндотелиальная дисфункция, спазм мышечной мускулатуры и повышение тонуса периферических сосудов. Все эти факторы приводят к развитию гемолиз-ассоциированной легочной гипертензии (Hill et al., 2012).

Нарушение функции почек

Степень выраженности нарушения функции почек при ПНГ может варьировать от острой и обратимой до хронической (Nair et al., 2008). При хроническом внутрисосудистом гемолизе гаптоглобин неспособен связать весь свободный гемоглобин и транспортировать его к макрофагам для утилизации. При возникновении тяжелого гемолиза (часто в сочетании с гастроэнтеритом) концентрация гемоглобина в печеночных канальцах становится достаточно высокой, чтобы привести к нарушению почечной функции и развитию острой почечной недостаточности (Richidi et al., 2010). Среди прочих факторов, отражающихся на функции почек при ПНГ, следует упомянуть микроинфаркты и интерстициальный фиброз (Clark et al., 1981; Nair et al., 2008).

Тромбозы — это наиболее частое проявление ПНГ и ведущая причина смерти больных. У пациентов с ПНГ тромбозы чаще всего формируются в интраабдоминальных и церебральных венах, венах конечностей, кожи, легких, а также в артериях (Hill et.al., 2013). Возникновению тромбозов способствуют многие косвенные факторы: неконтролируемая активация комплемента, внутрисосудистый гемолиз, лизис лейкоцитов и тромбоцитов, активация тромбоцитов, нарушение фибринолиза, воспаление сосудистой стенки и эндотелиальная функция (Risitano, 2013). Активация комплемента, вызванная воздействием антифосфолипидных антител, и последовательная передача сигнала через нейтрофильные рецепторы С5а, которая приводит к высвобождению тканевого фактора, могут способствовать дальнейшему возникновению тромбозов (Ritis et al., 2006; Dragoni et al., 2010).

Кому необходимо проводить скрининг на ПНГ? [ править | править код ]

1. Пациенты с гемоглобинурией

2. Пациенты с Кумбс-негативной гемолитической анемией (на основании повышенного уровня ЛДГ), особенно с сопутствующим дефицитом железа

3. Пациенты с тромбозами атипичной локализации

4. Синдром Бадда-Киари

5. Другие интраабдоминальные локализации (например: мезентериальные или портальные)

6. Церебральные вены

8. Пациенты с апластической анемией

9. Пациенты МДС, рефракторная анемия

10. Пациенты с эпизодами дисфагии или болей в животе и признаками внутрисосудистого гемолиза

Лечение ПНГ\ [ править | править код ]

Примечания [ править | править код ]

^ Jump up to: a b Luzzatto, L. (15 August 2013). «PNH from mutations of another PIG gene». Blood 122 (7): 1099—1100. doi:10.1182/blood-2013-06-508556. PMID 23950173. Jump up ^ Parker, Charles (2012). «Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Curr Opin Hematol 19: 141—148. doi:10.1097/MOH.0b013e328351c348. ^ Jump up to: a b Kumar Vinay, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN (2007). Robbins Basic Pathology (8th ed.). Saunders Elsevier. p. 652. ISBN 978-1-4160-2973-1. ^ Jump up to: a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Parker C, Omine M, Richards S, et al. (2005). «Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood 106 (12): 3699-709. doi:10.1182/blood-2005-04-1717. PMC 1895106. PMID 16051736. ^ Jump up to: a b c d Brodsky, RA (2009). «How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood 113 (26): 6522-7. doi:10.1182/blood-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253. ^ Jump up to: a b «British watchdog wants U.S. biotech Alexion to justify cost of drug». Reuters. March 3, 2014. Retrieved June 6, 2014. ^ Jump up to: a b c Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, AF; Solà, I (30 October 2014). «Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.». The Cochrane database of systematic reviews 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860. Jump up ^ Ham TH (1937). «Chronic haemolytic anaemia with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: study of the mechanism of haemolysis in relation to acid-base equilibrium». N Engl J Med 217 (23): 915—918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Jump up ^ Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT (April 2005). «The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease». JAMA 293 (13): 1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985. Jump up ^ Parker, CJ (Apr 2002). «Historical aspects of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: ‘defining the disease’.». British journal of haematology 117 (1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528. Jump up ^ Hill A, Kelly RJ, Hillmen P (2013). «Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood 121 (25): 4985-4996. doi:10.1182/blood-2012-09-311381. PMID 23610373. Jump up ^ Hall C, Richards S, Hillmen P (November 2003). «Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)». Blood 102 (10): 3587-91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760. Jump up ^ Pu, JJ; Brodsky, RA (June 2011). «Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from bench to bedside». Clinical and translational science 4 (3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954. Jump up ^ Strübing P (1882). «Paroxysmale Hämoglobinurie». Dtsch Med Wochenschr (in German) 8: 1-3 and 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Jump up ^ Marchiafava E, Nazari A (1911). «Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici». Policlinico [Med] (in Italian) 18: 241—254. Jump up ^ Marchiafava E (1928). «Anemia emolitica con emosiderinuria perpetua». Policlinico [Med] (in Italian) 35: 105—117. Jump up ^ Micheli F (1931). «Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua». G Accad Med Torino (in Italian) 13: 148. Jump up ^ Strübing-Marchiafava-Micheli syndrome at Who Named It? Jump up ^ Enneking J (1928). «Eine neue form intermittierender haemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)». Klin Wochenschr (in German) 7 (43): 2045—2047. doi:10.1007/BF01846778.

Ссылки [ править | править код ]

Aplastic Anemia & MDS International Foundation International PNH interest group PNH research and support foundation PNH alliance (UK)

Что такое пароксизмальная ночная гемоглобинурия?

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — это приобретенное заболевание, которое вызвано нарушением эритроцитарной мембраны и характеризуется гипоплазией костного мозга, явлениями тромбоза, постоянной или перемежающейся гемосидеринурией и гемоглобинурией, хронической гемолитической анемией.

Причины пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Предполагают, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия обусловлена инактивирующей соматической мутацией в одной из стволовых клеток, которая нарушает синтез гликозилфосфатидилинозитола, необходимого для фиксации целого ряда белков на клеточной мембране.

Также существуют предположения, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия возникает в результате пролиферации дефектного клона стволовых клеток костного мозга, который дает начало нескольким популяциям эритроцитов с разной чувствительностью к активированным компонентам комплемента.

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии

В отличие от некоторых других гемолитических анемий, пароксизмальная ночная гемоглобинурия отличается нарушением стволовых кроветворных клеток. Оно характеризуется следующими признаками:

• тромбоз вен;
• недостаточность костномозгового кроветворения;
• гемолитическая анемия.

Гемолитическая анемия характеризуется снижением гематокрита до 20% (хотя у некоторых больных он остается в пределах нормы). Недостаточности костномозгового кроветворения характерна легкая форма тромбоцитопении и нейтропении.

Основной причиной смерти служат тромбозы вен, которые возникают почти у половины больных. Поражаются, как правило, вены брюшной полости (брыжеечные, портальная, печеночные и др.). В некоторых случаях отмечается тромбоз синусов твердой мозговой оболочки.

Диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии можно заподозрить у больных, страдающих гемолитической анемией, которая сопровождается выделением мочи черного цвета, тромботическими осложнениями, тромбоцитопенией и лейкоцитопенией. Проводят микроскопию осадка мочи, окрашенного на железо. Проводят анализ мочи, миелограмму для обнаружения признаков усиления эритропоэза.

Наиболее чувствительным методом диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии является проточная цитофлюориметрия, при помощи которой устанавливают отсутствие протектина на нейтрофилах и эритроцитах.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии предполагает применение:

• дезагрегантов, антикоагулянтов при тромбозе;
• антиоксидативных средств (эревит, аевит);
• анаболитических гормонов, которые обладают антиоксидантным действием;
• трансфузии размороженных или отмытых эритроцитов в том случае, когда состояние больного тяжелое и отмечается низкий уровень гемоглобина.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — очень редкое заболевание из группы гемолитических анемий, не считается наследуемой. Приобретается в течение жизни, хотя имеет генетические основы. Суть патологии — изменения в структуре клеток крови (больше всего эритроцитов), приводящие к досрочному разрушению их оболочки и внутрисосудистому распаду (гемолизу).

Распространенность составляет около 16 случаев на млн населения, а ежегодная заболеваемость равна 1,3 на млн. Чаще болеют лица в возрасте от 20 до 40 лет, зависимости от пола не выявлено.

В название включены фамилии итальянских исследователей и врачей, потративших годы на изучение: болезнь Маркиафавы-Микели, Штрюбинга-Маркиафавы.

Что такое «гемоглобинурия», чем она вызывается?

Гемоглобинурия — это симптом различных заболеваний, вызывающих распад эритроцитов своим воздействием на мембрану, при этом гемоглобин выходит из клеток и попадает в плазму.

У здорового человека его может быть не более 5% от всего объема плазмы крови. Повышенный уровень гемоглобина в 20-25% наблюдается при врожденных нарушениях или гемоглобинопатиях (β-талассемии, разрушении красных клеток при серповидно-клеточной анемии).

Причинами гемоглобинурии могут стать:

• острое инфекционное заболевание (грипп);
• воспаление легких;
• травмы;
• интоксикация при отравлении анилиновыми красителями, карболовой кислотой, бертолетовой солью;
• резкое переохлаждение;
• сильное и длительное физическое напряжение;
• болезни крови;
• переливание разногруппной крови;
• обширные ожоги;
• установлена роль приобретенной мутации гена PIG-A.

Гемоглобинурии не бывает без высокого уровня гемоглобина в крови (гемоглобинемии). Предутренние пароксизмы связаны с физиологическим сдвигом кислотно-щелочного равновесия в сторону ацидоза именно в ночное время. Повышенное содержание продуктов распада еще более способствует закислению организма, усилению распада клеток крови.

Патогенез нарушений

Главные изменения при пароксизмальной ночной гемоглобинурии происходят на уровне комплемента. Он представляет собой цепь биохимических реакций, обеспечивающих врожденный иммунитет.

Действующим веществом считается образованный мембранатакующий комплекс. Он содержит около 30 компонентов-регуляторов. Синтез составляющих комплемента зависит от сигналов, полученных из нервной и эндокринной систем. В норме он контролируется специальными белками, не позволяющими разрушать клетки хозяина (человека).

При ночной гемоглобинурии этот процесс теряется. Разрушается липидный слой клеточной оболочки эритроцитов, что вызывает их гибель. Доказана повышенная чувствительность мембраны эритроцитов к составляющим комплемента.

Другие клетки крови (лейкоциты и тромбоциты) тоже реагируют возникновением дефектов в оболочке. На них не обнаружено скопления иммуноглобулинов, что доказывает отсутствие механизма аутоаллергии и говорит в пользу поражения общей клетки-предшественницы. Именно она получает генетическую информацию (приказ) о разрушающем действии.

Отсутствующий генетический участок стволовой клетки называют GPI-AP. Его недостаток в клоне эритроцитов способствует подверженности гемолизу под воздействием комплемента. Одновременно в организме может существовать нормальный клон эритроцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия проявляется, только если патологический клон превалирует над нормальным. Эритроциты из клона с частичным или полным отсутствием GPI-AP обнаруживаются у пациентов методом проточной цитометрии. Важно, что количество патологических клеток у больных неодинаково.

Повышенное тромбообразование при болезни Маркиафавы-Микели связано со стимуляцией свертывания крови освободившимися при разрушении эритроцитов факторами.

Формы заболевания

Классификация клинических форм учитывает лабораторные данные и причинно-следственную связь изменений крови. Принято выделять следующие разновидности:

1. Субклиническая — лабораторных признаков гемолиза нет, только высокочувствительными методами можно выявить небольшое количество клеток с отсутствием GPI-AP. Клиника болезни отсутствует. Часто сочетается с апластической анемией.
2. Классическая — имеются все клинические симптомы, протекает с периодическими обострениями, кроме эритроцитов поражаются лейкоциты и тромбоциты, лабораторно определяют признаки гемолиза (рост ретикулоцитов, сывороточного фермента лактатдегидрогеназы, билирубина, при сниженном уровне гаптоглобина). Аномалий кроветворения в костном мозге не наблюдается.
3. Вызванная недостаточностью костномозгового кроветворения при различных заболеваниях — предполагается сопутствующая или перенесенная патология костного мозга с нарушением кроветворения (при апластической анемии, миелодиспластическом синдроме). По анализам и клинике выявляют все проявления гемолиза на фоне аномалий костномозгового кроветворения.

Согласно другой классификации, предлагается выделять:

• идиопатическую форму или собственно пароксизмальную ночную гемоглобинурию;
• патологию в виде синдрома при различных заболеваниях;
• редко наблюдающийся вид, встречающийся после гипоплазии костного мозга.

Симптомы и клиническое течение

Заболевание может начинаться как внезапно (остро), так и иметь постепенное хроническое течение. Периоды обострений называют гемолитическими кризами. Часто им предшествуют перенесенная простуда, связь с инфекцией, контакт с токсическими веществами.

Основные симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии включают:

• боли в животе;
• боли в грудной клетке разной интенсивности и локализации — боли разной локализации связаны с тромбозом мелких ветвей артериального русла и образованием очагов ишемии во внутренних органах;
• признаки анемии (слабость, головокружение, головные боли) — вызваны повышенным разрушением и недостаточной продукцией эритроцитов, кроме того, исследования указывают на дефицит железа и фолиевой кислоты в крови больных;
• желтушность кожи и склер — показатель выхода в кровь прямого билирубина, переработанного печенью из излишков гемоглобина;
• нарушение глотания;
• эректильную дисфункцию у мужчин — проявляется не только на фоне кризов, но переходит в хроническую форму, вызвана сниженной концентрацией оксида азота в плазме, нарушением мышечного и сосудистого тонуса.
• повышенную утомляемость;
• одышку, сердцебиение;
• локальные признаки тромбофлебитов (покраснение участка кожи над веной, припухлость, болезненность при пальпации, повышение температуры);
• при осмотре пациента врач может отметить увеличенные печень и селезенку, особенно важен этот признак для диагностики развития в них тромбозов, инфарктов.

Хроническое течение болезни способствует развитию:

• лёгочной гипертензии с тромбозами в ветвях легочных сосудов;
• хронической почечной недостаточности, вызванной отложением продукта распада гемоглобина (гемосидерина) в почечных канальцах, тромбозом сосудов с образованием микроинфарктов;
• высокой чувствительности к присоединяющейся инфекции.

Эти синдромы становятся наиболее вероятными причинами летального исхода.

Лабораторная диагностика

Диагноз болезни Маркиафавы-Микели ставится после досконального обследования в гематологических центрах, имеющих возможность проведения специфических тестов и анализов.

В периферической крови обнаруживаются:

• эритропения, лейкопения, тромбоцитопения (состояние угнетения общего ростка кровяных клеток называют панцитопенией);
• ретикулоцитоз;
• рост уровня гемоглобина в плазме;
• снижение содержания железа и фолатов.

При исследовании костного мозга обнаруживают:

• признаки активации эритропоэза (производства эритроцитов) за счет скопления клеток-предшественников (нормобластов, плазматических и тучных клеток);
• снижено количество гранулоцитов и мегакариоцитов;
• участки кровоизлияний, скопление гемолизированных эритроцитов в синусах;
• на стадии подавления кроветворения видны зоны жирового перерождения, опустошения.

Обе пробы проверяют «выживаемость» эритроцитов образца крови, помещенного в слабый раствор. Проба Хема положительна при разрушении 5% и более, а Хартмана — 4% и более.

Тест Кумбса проводится для исключения связи с аутоиммунным механизмом разрушения клеток, он отрицателен при ночной гемоглобинурии.

Исследование мочи показало, что одним из начальных признаков ночной гемоглобинурии является утренняя и ночная порции мочи, окрашенные в темно-красный цвет. Со временем собранная моча разделяется на слои:

• сверху жидкость прозрачная, но сохраняющая окрашивание;
• снизу определяются частицы отмерших клеток органического происхождения.

От каких заболеваний следует отличать ночную гемоглобинурию?

Дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии проводится с другими, похожими по клиническому течению анемиями, прежде всего с гемолитической анемией аутоиммунного типа и апластической.

Общими признаками являются:

• резкое снижение количества эритроцитов;
• ретикулоцитоз;
• наличие желтухи;
• лихорадка;
• повышение концентрации свободного билирубина;
• склонность к тромбообразованию;
• умеренное увеличение печени и селезенки.

При анемиях нет высоких цифр гемоглобина в плазме крови, уробилина в моче. Отрицательны лабораторные тесты Хема, Хартмана, но положительна проба Кумбса.

Значительно затруднена диагностика, если заболевание протекает в виде временных кризов на фоне острой формы миелобластного лейкоза, эритромиелоза, остеомиелосклероза, метастатического поражения костного мозга при злокачественных опухолях.

Лечение

До настоящего времени нет эффективного способа прекращения распада эритроцитов. Остается только использовать заместительную возможность и переливать пациенту отмытую эритроцитарную массу доноров.

Используемая для переливания кровь должна храниться в замороженном состоянии не менее недели с целью полного уничтожения в ней лейкоцитов. Попав к пациенту, они могут стать причиной обострения гемолиза из-за повышенной сенсибилизации и активации комплемента.

При частых переливаниях все же возможно образование противоэритроцитарных антител. Таким больным последующую трансфузию проводят после нескольких процедур отмывания эритроцитов физраствором и проверки донорской крови с помощью реакции Кумбса.

Число переливаний обычно назначается не менее пяти, но зависит от тяжести состояния больного и реакции на лечение.

Для стимулирования правильного гемопоэза используют Неробол (анаболический гормональный препарат) курсами до трех месяцев. При этом возможно изменение функционального состояния печени.

С целью лечения и предупреждения тромбообразования применяют Гепарин с последующим переходом на поддерживающие дозы антикоагулянтов непрямого действия.

Для компенсации потерь железа назначают препараты в таблетках.

Показанием к удалению селезенки может быть резкое увеличение, признаки инфаркта. Спленэктомия проводится редко.

Для защиты печени назначаются препараты гепатопротекторного действия. Иногда помогает стероидная терапия.

В последние годы появилась информация о применении лекарственного препарата Экулизумаб (Солирис), изготовленного из моноклональных антител. Судя по имеющимся сообщениям, он блокирует гемолиз, способен противостоять комплементу крови. Препарат считается самым дорогим в мире лекарством. Его действие и негативные эффекты недостаточно изучены.

Ночная гемоглобинурия пока не имеет специфического лечения. Даже при достаточной поддерживающей терапии больные живут около пяти лет после начала болезни. Профилактики не существует. Всем стоит придерживаться правильного поведения при работе и вынужденном контакте с токсическими соединениями.