Содержание:
Антикоагулянты – это препараты, препятствующие образованию в сосудах тромбов. Данная группа включает 2 подгруппы лекарственных средств: антикоагулянты прямого и непрямого действия. Об антикоагулянтах прямого действия мы уже поговорили ранее. В той же самой статье мы вкратце описали принцип нормального функционирования системы свертывания крови. Чтобы лучше разобраться в механизмах действия антикоагулянтов непрямого действия, настоятельно рекомендуем читателю ознакомиться с имеющейся там информацией, с тем, что происходит в норме, – зная это, вам будет проще ориентироваться в том, на какие фазы свертывания воздействуют описываемые ниже препараты и в чем заключаются оказываемые ими эффекты.
Механизм действия антикоагулянтов непрямого действия
Препараты этой группы эффективны лишь при непосредственном введении в организм. При смешивании их с кровью в лабораторных условиях на свертываемость они не влияют. Действуют не непосредственно на кровяной сгусток, а оказывают влияние на свертывающую систему через печень, вызывая ряд биохимических реакций, в результате которых развивается состояние, аналогичное гиповитаминозу К. Как следствие, снижается активность плазменных факторов свертывания крови, тромбин образуется медленнее, а значит, медленнее формируется тромб.
Фармакокинетика и фармакодинамика антикоагулянтов непрямого действия
Хорошо и достаточно быстро данные препараты всасываются в желудочно-кишечном тракте. С током крови достигают различных органов, преимущественно печени, где и осуществляют свои эффекты.
Скорость начала, продолжительность эффекта и период полувыведения у разных препаратов данного класса варьируются.
Выделяются из организма, в основном, с мочой. Отдельные представители класса окрашивают мочу в розовый цвет.
Антикоагулянтное действие лекарственные средства данной группы оказывают путем нарушения синтеза факторов свертывания крови, чем постепенно снижают скорость этого процесса. Помимо антикоагулянтного эффекта, эти препараты снижают тонус мускулатуры бронхов и кишечника, увеличивают проницаемость стенки сосудов, уменьшают содержание липидов в крови, угнетают реакцию взаимодействия антигена с антителом, стимулируют выведение из организма мочевой кислоты.
Показания и противопоказания к применению
Антикоагулянты непрямого действия применяются с целью профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий при следующих состояниях:
- после оперативных вмешательств на сердце и сосудах;
- при инфаркте миокарда;
- ТЭЛА – при тромбоэмболии легочной артерии;
- при мерцательной аритмии;
- при аневризме левого желудочка;
- при тромбофлебите поверхностных вен нижних конечностей;
- при облитерирующем тромбангиите;
- при облитерирующем эндартериите.
Противопоказаниями к использованию лекарственных средств данной группы являются:
- геморрагические диатезы;
- геморрагический инсульт;
- другие заболевания, сопровождающиеся сниженной свертывающей способностью крови;
- повышенная проницаемость сосудов;
- злокачественные новообразования;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
- тяжелые нарушения функции почек и печени;
- перикардиты;
- инфаркт миокарда, сопровождающийся высоким артериальным давлением;
- период беременности;
- не следует принимать эти препараты в период менструаций (за 2 дня до планируемого начала их лекарство отменяют) и в раннем послеродовом периоде;
- с осторожностью назначают больным пожилого и старческого возраста.
Особенности действия и применения антикоагулянтов непрямого действия
В отличие от антикоагулянтов прямого действия, эффект от лекарственных средств данной группы проявляется не сразу, а по мере накапливания действующего вещества в органах и тканях, то есть медленно. Действуют они, напротив, более продолжительно. Быстрота, сила действия и степень кумуляции (накапливания) у различных препаратов этого класса варьируется.
Применяются исключительно внутрь, или перорально. Внутримышечно, внутривенно или подкожно использовать их нельзя.
Прекращать терапию антикоагулянтами непрямого действия следует не сразу, а постепенно – медленно уменьшая дозу и увеличивая время между приемами препарата (до 1 раза в день или даже через день). Резкая отмена лекарственного средства может повлечь за собой внезапное компенсаторное повышение в крови уровня протромбина, что вызовет тромбоз.
При передозировке препаратов данной группы или слишком продолжительном их применении они могут стать причиной кровотечения, причем связано оно будет не только со снижением свертывающей способности крови, но и с повышением проницаемости стенки капилляров. Реже в данной ситуации развиваются кровотечения из полости рта и носоглотки, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мышцы и полость суставов, а также появляется кровь в моче – микро- или макрогематурия.
Чтобы избежать развития описанных выше осложнений, необходимо во время лечения антикоагулянтами непрямого действия внимательно следить за состоянием больного и лабораторными показателями свертываемости крови. Один раз в 2-3 дня, а в некоторых случаях и чаще, следует определять протромбиновое время и исследовать мочу на наличие в ней эритроцитов (гематурия, то есть наличие крови в моче, – один из первых признаков передозировки препарата). Для более полного контроля помимо содержания протромбина в крови следует определять и другие показатели: толерантность к гепарину, время рекальцификации, протромбиновый индекс, фибриноген плазмы, содержание протромбина 2-х-ступенчатым методом.
Не следует назначать одновременно с этими лекарственными средствами препараты группы салицилатов (в частности, ацетилсалициловую кислоту), поскольку они способствуют повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови.
Препаратов группы антикоагулянтов непрямого действия на самом деле немного. Это неодикумарин, аценокумарол, варфарин и фениндион.
Рассмотрим каждый из них подробнее.
Неодикумарин (Пелентан, Тромбарин, Дикумарил)
При приеме внутрь всасывается относительно быстро, период полувыведения составляет 2,5 часа, выводится с мочой не в исходном виде, а в виде продуктов обмена.
Ожидаемый эффект от препарата начинает проявляться через 2-3 часа после его приема, достигает максимума в период 12-30 часов и продолжается еще двое суток после отмены препарата.
Применяется самостоятельно или же в дополнение к гепаринотерапии.
Форма выпуска – таблетки.
Дозируют согласно схемы, максимальная суточная доза – 0,9 г. Дозу подбирают в зависимости от показателей протромбинового времени.
Аценокумарол (Синкумар)
Хорошо всасывается при приеме внутрь. Оказывает кумулятивный эффект (то есть действует тогда, когда в тканях соберется достаточное его количество). Максимальный эффект наблюдается через 24-48 часов после начала лечения этим препаратом. После отмены его нормальный уровень протромбина определяется через 48-96 часов.
Форма выпуска – таблетки.
Принимают внутрь. В первый день рекомендованная доза составляет 8-16 мг, в дальнейшем дозировка препарата зависит от значений протромбина. Как правило, поддерживающая доза – 1-6 мг в сутки.
Возможна повышенная чувствительность организма больного к данному препарату. В случае появления аллергических реакций его необходимо отменить.
Фениндион (Фенилин)
Снижение свертывающей способности крови отмечается через 8-10 часов после приема препарата, достигает максимума примерно через сутки. Обладает выраженным кумулятивным эффектом.
Форма выпуска – таблетки.
Начальная доза составляет в первые 2 дня по 0,03-0,05 г трижды в сутки. Дальнейшие дозировки препарата подбираются индивидуально в зависимости от показателей крови: протромбиновый индекс не должен быть равен менее, чем 40-50%. Максимальная разовая доза – 0,05 г, суточная – 200 мг.
На фоне лечения фенилином возможно окрашивание кожи и изменение цвета мочи. В случае появления этих симптомов следует заменить фениндион другим антикоагулянтом.
Варфарин (Варфарин)
В желудочно-кишечном тракте всасывается полностью. Период полувыведения равен 40 часам. Антикоагулянтный эффект начинается через 3-5 дней после начала лечения и продолжается в течение 3-5 суток после отмены препарата.
Выпускается в таблетках.
Начинают лечение с 10 мг 1 раз в день, через 2 дня дозировку уменьшают в 1,5-2 раза – до 5-7,5 мг в сутки. Терапию проводят под контролем показателя крови МНО (международного нормализованного отношения). В отдельных клинических ситуациях, например, при подготовке к оперативному лечению, рекомендованные дозировки препарата варьируются и определяются индивидуально.
Усиливают антикоагулянтный эффект варфарина аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства: гепарин, дипиридамол, симвастатин. Эффект ослабляют холестирамин, витамин К, слабительные препараты, парацетамол в большой дозе.
Антикоагулянты непрямого действия – это очень серьезные препараты, которые при непрофессиональном их приеме могут вызвать ряд серьезнейших, даже опасных для жизни, осложнений. Расположенная выше информация предоставлена лишь с целью ознакомления. Ни в коем случае не назначайте себе или своим близким эти препараты самостоятельно: определить, нужны ли они вам, а также подобрать эффективную и безопасную дозировку может только врач!
К какому врачу обратиться
Обычно антиагреганты непрямого действия назначает кардиолог, кардиохирург, флеболог или сосудистый хирург. Если пациент принимает эти лекарства длительно (например, варфарин при фибрилляции предсердий), то контроль за их эффективностью может осуществлять терапевт.
Непрямые антикоагулянты (пероральные антикоагулянты) антагонисты витамина К (последнее название принято в англоязычной литературе, и его всё более широко используют в русскоязычной медицинской литературе)
По химической структуре антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:
· монокумарины — варфарин, маркумар, синкумар;
· дикумарины — дикумарин, тромексан;
· индандионы — фенилин, дипаксин, омефин. Препараты третьей группы вышли из употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия, токсичностью и рядом серьезных побочных эффектов.
В зависимости от быстроты начала гипокоагуляционного эффекта продолжительности последствий АНД подразделяются:
А — на высококумулятивные с длительным периодом действия (синкумар, дикумарин),
Б — препараты со средними кумулятивными свойствами (неодикумарин); В-быстродействующие (через 10-12 часов от начала приема) с коротким (около двух суток) последствием. К числу последних относится варфарин — с ранним гипокоагуляционным эффектом (по сравнению с другими кумаринами) и быстрым устранением отрицательных проявлений при снижении дозы или полной его отмены [5,6].
Механизм антикоагулянтного действия кумаринов, а также производных индандиона хорошо изучен. Он заключается в конкурентном антагонизме непрямых антикоагулянтов с витамином K1.
Известно, что многие факторы свертывающей системы крови синтезируются в печени, причем в большинстве случаев их биосинтез происходит без участия жирорастворимого витамина К. От наличия витамина К1, зависит синтез всего четырех факторов свертывания (протромбина, факторов VII, IX и X), а также двух антикоагулянтных белков (протеина С и S). Витамин — К, служит ключевым кофактором в реакции карбоксилирования этих шести факторов свертывания или антикоагуляции, в результате которой они превращаются в активные белки.
Установлено, что в печени витамин К, присутствует по меньшей мере в трех различных формах. Сам по себе витамин К1 (хинон) не обладает биологической активностью. Активным он становится лишь после восстановления в форму гидрохинона, которое происходит в микросомах печени под действием хинонредуктазы. В процессе карбоксилирования зависимых от витамина К белков витамин K-гидрохинон превращается в витамин K-эпоксид, который под действием эпоксидредуктазы вновь превращается в витамин — К-хинон. Таким образом, три известные формы витамина К1 последовательно превращаются одна в другую, образуя цикл витамина К.
Непрямые антикоагулянты нарушают функционирование цикла витамина К, подавляя активность витамина К-эпоксидредуктазы и, возможно, хинонредуктазы. При этом не происходит образования активной формы витамина К1 и в итоге уменьшается синтез всех четырех зависимых от витамина К факторов свертывания [2,5].
Скорость, с которой снижаются в плазме концентрации зависимых от витамина К факторов свертывания после начала антикоагулянтной терапии, зависит от их Т 1/2 который для протромбина (т.е. фактора II) составляет от 80 до 120 ч, для факторов IX и Х — 20-30 ч и для фактора VII — 3-7 ч.
После латентного периода, разного для каждого из непрямых антикоагулянтов, протромбиновое время, которое обычно используют для контроля за антикоагулянтной терапией, начинает увеличиваться. Это увеличение происходит главным образом за счет снижения концентрации фактора VII, имеющего наименьший Т1/2 Концентрация других зависимых от витамина К факторов свертывания в плазме крови снижается медленнее, так как их Т1/2 продолжительнее. Через 3-7 дней снижение концентрации всех четырех зависимых от витамина К факторов свертывания достигает практически одинакового уровня, что имеет важное значение для эффективной антикоагулянтной терапии тромбозов (белоусов).
Обобщенно механизм действия непрямых антикоагулянтов можно представить рисунком 1.
Рисунок 1. Механизм действия антикоагулянтов
Применение АНД показано при необходимости длительной и непрерывной антикоагулянтной терапии или профилактики при наличии или угрозе рецедивирующих венозных тромбозов различной локализации, в особенности при высоких илеофеморальных тромбозах и тромбозах вен малого таза, которые определяют высокий риск.
Беспрерывное длительное применение АНД показано при пароксизмальных или постоянных формах мерцания предсердий (особенно атеросклеротического генеза) и в случаях наличия внутрипредсердного тромба, что является высоким фактором риска развития мозговых инсультов.
Многолетний прием АНД показан при протезировании клапанов сердца, когда вероятность тромбоэмболических осложнений очень высока, особенно в первые несколько лет после протезирования. Пожизненная антитромботическая терапия показана при ряде наследственных или приобретенных тромбофилий: дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром.
Длительное применение АНД показано в сочетании с кардиоселективными b-блокаторами при лечении дилатационной и гипертрофической кардиопатий, так как параллельно с прогрессированием сердечной недостаточности имеет высокий риск развития внутрисердечных тромбов и, как следствие, ишемических инсультов различных внутренних органов. Аналогичное пролонгированное (не менее 3 месяцев) применение АНД показано вслед за использованием гепаринов у ортопедических больных после пластики суставов конечностей, при лечении переломов костей (особенно нижних конечностей) и обездвиженных больных с целью профилактики [1,8].
антикоагулянтный кумарин тромбообразование витамин
1 Может существенно варьировать у различных больных и у одного и того же больного.
2 Определяется по влиянию на МНО, преимущественно отражает уменьшение содержания в крови функционирующего фактора VII (T1/2 около 6 ч).
3 Согласно влиянию на МНО.
4 Время, в течение которого МНО возвращается к значениям, отмеченным до лечения.
Факторы, определяющие ответ на прием АКНД:
1. генетические;
2. характер основного и сопутствующего заболеваний;
3. взаимодействие с другими ЛС;
4. особенности диеты;
5. неточность лабораторных методов контроля (например, при наличии волчаночного антикоагулянта);
6. несоблюдение врачебных рекомендаций.
Факторы, ослабляющие действие АКНД:
1. повышенное поступление витамина К с пищей (в том числе в составе пищевых добавок);
2. лекарственные взаимодействия (повышенное связывание в кишечнике, индукция цитохрома P450 в печени, другие механизмы);
3. хронический алкоголизм (увеличение печеночного клиренса);
4. генетическая резистентность;
5. снижение катаболизма факторов свертывания крови и витамина К (гипотиреоз).
Факторы, усиливающие действие АКНД:
1. недостаточное поступление витамина К с пищей (парентеральное питание);
2. недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (синдром мальабсорбции, обструкция желчевыводящих путей);
3. лекарственные взаимодействия (угнетение метаболизма АКНД, угнетение образования витамина К в кишечнике, другие механизмы);
4. генетические особенности (мутация пропептида IX фактора свертывания крови);
5. нарушенный синтез факторов свертывания крови (заболевания печени);
6. повышенный катаболизм факторов свертывания крови и витамина К (гиперметаболические состояния – лихорадка, гипертиреоз).
Варфарин обеспечивает наиболее стабильное антикоагулянтное действие и является препаратом выбора. В меньшей степени это относится к аценокумаролу. Фениндион отличается высокой токсичностью, антикоагулянтный эффект этил бискумацетата неустойчив, поэтому эти АКНД по возможности использовать не следует.
Особенности дозирования
Непредсказуемость эффектов при использовании фиксированной дозы, зависимость действия от множества факторов и связанная с этим изменчивость уровня антикоагуляции определяют необходимость коагулологического контроля при применении АКНЛ.
Методом контроля эффективности и безопасности является международное нормализованное отношение (МНО). В зависимости от показаний на практике обычно используют три диапазона значений МНО: 2,5-3,5 (в среднем 3), 2-3 (в среднем 2,5) и в отдельных случаях – менее 2. Эффективность и безопасность АКНД напрямую зависит от поддержания терапевтических значений МНО. Риск развития кровотечений растет с увеличением МНО и при МНО более 3 становится особенно высоким. При МНО менее 2 эффективность АКНД заметно снижается. АКНД без контроля МНО используют крайне редко (минидозы варфарина для профилактики тромбоза катетера, помещенного в центральную вену).
АКНД способны достаточно быстро подавить синтез полноценных факторов свертывания крови в печени, однако из-за длительного T1/2 циркулирующего протромбина полное антикоагулянтное действие проявляется не менее чем через 4 сут. Быстрое снижение содержания в крови антикоагулянтного белка C, обладающего коротким T1/2, может стать причиной гиперкоагуляции и тромботических осложнений в первые 36 ч после начала применения АКНД. Реальная опасность такого осложнения существует у больных с дефицитом белка С. Предотвратить его позволяет начало применения АКНД с малых доз и одновременное назначение гепарина. Вместе с тем, использование гепарина в начале подбора дозы АКНД у больных, не имеющих известного дефицита белка C или другой тромбофилии, считают неоправданным. Высокие начальные дозы АКНД не ускоряют снижение уровня протромбина, но при развитии полного антитромботического эффекта уровень гипокоагуляции чаще оказывается чрезмерным (МНО>3). Поэтому использование нагрузочных (ударных) доз АКНД не рекомендуется.
Особенности дозирования АКНД:
1. В начале лечения препараты рекомендуют назначать в средней поддерживающей дозе (для варфарина около 5 мг). МНО≥2 ожидается через 4-5 сут. У пожилых, при нарушении питания, заболеваниях печени и почек, использовании ЛС, усиливающих действие АКНД, повышенном риске возникновения кровотечения, используют более низкие начальные дозы. В зависимости от достигнутого МНО доза АКНД может быть увеличена или уменьшена.
2. МНО определяют до начала лечения и затем ежедневно до тех пор, пока в течение двух последовательных дней не будет сохраняться терапевтическое значение показателя. В последующие 1-2 нед МНО рекомендуют определять 2-3 р/нед, затем реже (частота зависит от устойчивости результата). При сохранении желаемых значений МНО кратность определений уменьшают до 1 р/мес. Дополнительный контроль МНО требуется при нарушенной функции печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, применении препаратов, влияющих на эффективность АКНД, выраженных изменениях в диете (особенно, включающей салаты и овощи) и характере использования алкоголя. При изменении дозы АКНД вновь необходимо частое определение МНО.
Подходы к ведению больных с чрезмерно высокими значениями МНО и геморрагическими осложнениями при применении АКНД следующие:
| Значение МНО | Тактика |
| Выше верхней терапевтической границы, но менее 5, в отсутствие клинически значимых кровотечений и необходимости в немедленном устранении эффекта препарата перед операцией | Уменьшение дозы или пропуск одного приема с возобновлением в более низкой дозе, когда МНО вернется в терапевтические границы |
| 5-9, нет кровотечений | В отсутствие факторов риска развития кровотечений пропуск 1-2 приемов с возобновлением в более низкой дозе, когда МНО вернется в терапевтические границы При повышенном риске кровотечений пропуск 1 приема и 1-2,5 мг витамина К1 внутрь При необходимости более быстрого устранения эффекта (неотложная операция, удаление зуба) 2-5 мг витамина К1 внутрь; при высоком МНО через 24 ч возможно дополнительно 1-2 мг витамина К1 внутрь |
| МНО>9, нет клинически значимых кровотечений | 3-5 мг витамина К1 внутрь; тщательный контроль МНО, при необходимости повторный прием витамина К1, если МНО остается высоким через 24-48 ч |
| МНО >20 или тяжелое кровотечение | Медленная в/в инфузия 10 мг витамина К1 (за 30 мин), при необходимости в сочетании со свежезамороженной плазмой или концентратом протромбинового комплекса; может потребоваться повторное введение К1 каждые 12 ч 1 |
1 При возобновлении применения варфарина после введения высоких доз витамина К1необходимо использовать гепарин до прекращения действия витамина К1 и восстановления чувствительности к варфарину.
Если необходимо быстрое начало действия антикоагулянтов, одновременно с ними назначают препараты прямого действия (лечебную дозу гепарина). Гепарин можно отменить не ранее, чем через 4 сут, и только при достижении стойкого терапевтического эффекта АКНД (МНО в терапевтическом диапазоне два последовательных дня).
Уменьшение антикоагулянтного действия: 1. индукция ферментов: барбитураты, карбамазепин, глютетимид, гризеофульвин;
2. фенитоин, рифампицин, алкоголь (хроническое употребление);
3. увеличение содержания прокоагулянтных факторов: эстрогены, гормональные контрацептивы;
4. уменьшение абсорбции: гидрохлорид алюминия, холестирамин, колестипол;
5. повышенное поступление витамина К: яйца, говяжья и свиная печень, зеленый чай и покрытые листьями зеленые овощи (люцерна, спаржа, брокколи, капуста, салат, шпинат, зеленая репа), некоторые пищевые добавки;
6. другие механизмы: мочегонные (гемоконцентрация), сукральфат.
Повышение риска развития кровотечений:
1. угнетение агрегации тромбоцитов: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), цефалоспорины, оксифенбутазон, пенициллин (высокие дозы парентерально), фенилбутазон, сульфинпиразон;
2. угнетение прокоагулянтных факторов: антиметаболиты, хинидин, хинин, салицилаты;
3. ульцерогенное действие: глюкокортикоидные средства (ГКС), ацетилсалициловая кислота, НПВС, оксифенбутазон, фенилбутазон.
Усиление антикоагулянтного действия:
1. уменьшение образования витамина К в кишечнике: антибиотики для приема внутрь (возможен и обратный эффект), сульфонамиды;
2. дополнительное антикоагулянтное действие: ацетаминофен, хлоралгидрат, клофибрат, диазоксид, этакриновая кислота, миконазол. Налидиксовая кислота, фенилбутазон, салицилаты (более 1,5 г/сут), сульфонамиды, производные сульфонилмочевыны;
3. угнетение метаболизма: аллопуринол, амиодарон, хлорамфеникол, хлорпропамид, циметидин, омепразол, цефалоспорины II и III поколений, ципрофлоксацин, ко-тримоксазол, дисульфирам, этанол (острый прием), флютамид, изониазид, метронидазол, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, фенилбутазон, фенитоин, пропафенон, пропоксифен, хинидин, статины (особенно ловастатин и флувастатин), сульфинпиразон, сульфонамиды, тамоксифен, толбутамид, зафирлукаст, зилеутон;
4. другие механизмы: ацетаминофен, анаболические стероиды, целекоксиб, капецитабин, кларитромицин, клофибрат, даназол, эритромицин, гемфиброзил, глюкагон, противогриппозная вакцина, пропранолол, пропилтиоурацил, ранитидин, рофекоксиб, сулиндак, тетрациклин, тиреоидные гормоны, витамин Е (400 МЕ/сут и более).
Хроническое и чрезмерное использование алкоголя способно как уменьшить, так и усилить действие АКНД.