Как влияют статины на печень и поджелудочную

Впервые фермент мевастатин, который стал основой таких лекарств, как статины, был выделен в 1976 году. Уже начиная с 80-х годов ХХ века эти препараты стали использоваться в кардиологии повсеместно, поскольку успешно помогали снижать повышенный уровень холестерина в крови — одну из главных причин тяжелых заболеваний сердца. Несмотря на это, о безопасности статинов до сих пор ведутся споры. Насколько же оправданы опасения и какие побочные эффекты действительно могут возникать, разбирался MedAboutMe.

Влияние статинов на холестерин

В организме человека холестерин в основном присутствует в двух видах — ЛПВП (липопротеины высокой плотности) и ЛПНП (липопротеины низкой плотности). Опасными считаются именно вторые — такие вещества способны налипать на стенках артерий и приводить к сужению их просвета и утрате эластичности сосуда. Так развивается атеросклероз, который опасен сам по себе, поскольку в местах холестериновых бляшек артерия может повреждаться, повышается риск образования тромбов. Кроме этого, если процесс захватывает коронарные артерии сердца, это приводит к ишемической болезни сердца и последующему инфаркту миокарда.

Поэтому, если у пациента обнаружен высокий уровень холестерина, врач прописывает лекарства, нормализующие этот показатель. Наиболее популярными считаются статины. Они способны блокировать в печени фермент HGM-CoA, который отвечает за синтез ЛПНП. При длительном приеме также отмечается повышение уровня полезных ЛПВП. Статины применяются как для лечения, так и для профилактики атеросклероза. С 2003 года пациентам прописываются препараты уже четвертого поколения, в основе которых лежит действующее вещество розувастатин. Они наиболее безопасны и при этом достаточно эффективны.

Болезни сердца и другие показания

Рекомендации по приему статинов сильно отличаются в разных странах. Так, например, даже при однозначном показании, ишемической болезни сердца, в РФ только 9,7% людей с таким диагнозом пьют препараты. А вот в США и Великобритании они назначаются даже в целях профилактики. При этом в последних исследованиях именно такое показание ставится под вопрос, врачи отмечают, что при низком риске развития атеросклероза (при показателе ЛПНП Пройдите тест

Новое исследование обнаружило, что статины не повышают риск развития панкреатита, болезненного и потенциально опасного для жизни воспаления. Оставив в прошлом вопросы, поставленные предыдущим исследованием, новое исследование обнаружило, что гипохолестеринемические средства, такие как Липитор (аторвастатин), и Зокор (симвастатин) действительно могут помочь предотвратить панкреатит. Объединенный анализ 21 изданного и неопубликованного рандомизированного, контролируемого исследования по золотому стандарту, обнаружил, что у людей, принимающих статины, риск развития панкреатита снижался на 18-23 процента.

Исследователи также изучили класс препаратов, называемых фибратами, который врачи назначают пациентам с высоким уровнем триглицеридов, других жиров крови. Анализ показал небольшое, но статистически не значимое увеличение риска развития панкреатита при приеме фибратов. «Кажется, статины оказывают пользу снижая риск панкреатита, что фактически противоречит тому, что ранее сообщалось в медицинской литературе», — сказал старший автор исследования доктор Дэвид Прайс, врач из Университета Глазго в Шотландии.

Поджелудочная железа — орган, расположенный позади желудка, который производит пищеварительные ферменты, и гормоны, включая инсулин. Предыдущие исследования показали, что прием статинов может увеличить риск развития панкреатита, но новый анализ испытаний, в которых принимало участие более 150000 человек, не обнаружил такой связи. «Эти данные дают нам уверенность в том, что нам не нужно беспокоиться о панкреатите, вызванном приемом статинов», — сказал доктор Роберт Экель, в прошлом президент Американской ассоциации кардиологов и профессор медицины в Университете Колорадо в Денвере. «Статины работают за счет снижения ЛПНП (плохого холестерина), и исследование показало, что они уменьшают риски инфарктов и инсультов», — добавил он.

История с фибратами более сложная. Фибраты способствуют снижению уровня триглицеридов, нездоровых жиров крови, одновременно повышая уровень ЛПВП (хорошего холестерина). «Но результаты исследований о том, влияют ли сниженные уровни триглицеридов при использовании фибратов на снижение рисков инфаркта и инсульта были смешанные», — говорят эксперты. И очень высокие уровни триглицеридов сами по себе являются фактором риска развития панкреатита. «От 1 до 3 процентов людей, у которых развивается панкреатит, умирают от него», — сказал Экель. Симптомы панкреатита включают сильные боли в животе, тошноту, рвоту и лихорадку.

В ходе анализа, исследователи изучили данные семи рандомизированных клинических испытаний фибратов, которые включали данные о более чем 40000 участников. Пациенты, которые наблюдались в среднем более пяти лет, имели слегка повышенный уровень триглицеридов — от 145 мг/дл до 184 мг/дл. (по словам Экеля норма должна быть ниже 150 мг/дл).

Анализ показал немного повышенный риск развития панкреатита во время приема фибратов, но полученные цифры не были статистически значимыми. Основываясь на этих результатах, авторы говорят, что статины, лучше, чем фибраты предотвращают панкреатит у людей со слегка повышенным уровнем триглицеридов.

В данном анализе не был изучен эффект, который фибраты могут оказать на людей с высоким уровнем триглицеридов. Как правило, когда к Экелю поступают пациенты с очень высоким уровнем триглицеридов (выше 1000 мг/дл), он для начала сажает их на обезжиренную диету, чтобы снизить уровни от 500 до 1000 мг/дл до назначения фибратов.

«Исследование фибратов дает нам намек на то, что, возможно, существует связь между фибратами и панкреатитом, но это не мешает нам использовать фибраты для лечения высокого уровня триглицеридов», — сказал Экель. В целом, принимали ли они статины, фибраты или плацебо, количество людей учувствовавших в исследовании, у которых был панкреатит, было небольшим — менее 1 процента.

Результаты исследования опубликованы 22 августа в 29 номере the Journal of the American Medical Association.

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

В 1964 г. Конрад Блох получил Нобелевскую премию за изучение пути биосинтеза холестерина. Именно его работа сделала возможным изобретение препарата, блокирующего этот путь.

Для осуществления эндогенного синтеза холестерина необходимо около 100 реакций. Синтез холестерина можно разделить на 3 этапа, в ходе которых из продуктов гликолиза в печени последовательно образуются мевалонат, сквален и собственно холестерин. Одна из реакций первого этапа (восстановление ГМГ-КоА до мевалоната), катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой, является регуляторной в метаболическом пути синтеза холестерина. Фермент активируется под действием инсулина в абсорбтивный период, а инактивируется под действием глюкагона или при увеличении концентрации холестерина.

В 1971 г. доктор из Японии Акира Эндо со своим коллегой в лаборатории Sankyo в Токио начинает исследовать способность продуктов жизнедеятельности культуры грибов Penicillium citrinium подавлять синтез меченного ацетатом холестерина в клеточной культуре. Спустя несколько лет была открыта молекула ML-236B, позже названная компактином, которая ингибировала регуляторный фермент биосинтеза холестерина – ГМГ-КоА-редуктазу. Можно считать, что именно этот препарат стал родоначальником статинов. В 1987 г. появился первый препарат-статин [1, 2].

Статины являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат – промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов, участвующих в катаболизме холестерина ЛПНП (основных атерогенных липопротеидов крови).

Таким образом, гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего ХС за счет ХС ЛПНП.

Помимо гиполипидемического действия статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными эффектами [3].

С момента открытия статинов прошло не одно десятилетие, и механизм их действия хорошо изучен.

Доказательства, полученные в результате клинических исследований, создали статинам общепризнанную репутацию эффективных и безопасных гиполипидемических препаратов, однако имеются некоторые данные об их побочных эффектах [4].

Гепатотоксическое действие статинов проявляется в первую очередь повышением аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Точный механизм этого повышения не известен. Ряд авторов считают, что такое бессимптомное повышение трансаминаз, скорее, может быть компенсаторной реакцией на снижение уровня липидов, нежели результатом прямого гепатотоксического действия статинов.

Тем не менее, врачи остерегаются назначать статины пациентам с заболеваниями печени. И порой такие больные даже при наличии высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний лишаются этого «золотого стандарта».

Как видно из таблицы 1, самыми востребованными (причем многие годы) являются гиполипидемические препараты. А различные препараты из класса статинов попеременно занимают первое место не только среди продаж гиполипидемических препаратов, но и всех лекарственных средств, представленных на фармакологическом рынке.

В связи с такой востребованностью статинов ответ на возникший вопрос об их безопасности действительно актуален.

Опасны ли статины для печени?

Для ответа на этот вопрос рассмотрим применение статинов при наиболее частых заболеваниях печени, в структуре которых наибольшую распространенность приобрели:

1. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) (71,6%).

2. Вирусный гепатит (ВГ) (13,9%).

3. Алкогольная болезнь печени (АБП) (13,93%) [5].

Статины и НАЖБП

Среди людей с избыточной массой тела частота выявления различных форм НАЖБП составляет 58–74%, а при патологическом ожирении она равна 95–100%. Тесная связь НАЖБП с избыточной массой тела дает основание рассматривать это заболевание как печеночный компонент метаболического синдрома.

В качестве главных звеньев в патогенезе НАЖБП рассматривают инсулинорезистентность и изменение профиля гормонов-регуляторов жирового обмена (лептин, адипонектин и др.), оксидативный стресс и воспалительный процесс.

Периферическая инсулинорезистентность сопровождается гипергликемией и/или гиперинсулинемией. В условиях гиперинсулинемии в жировой ткани усиливается липолиз с высвобождением свободных жирных кислот (СЖК). В гепатоцитах блокируется бета-окисление ЖК, таким образом, ферментная система печени не в состоянии метаболизировать их избыток. Формируются липидные вакуоли – стеатоз печени.

В условиях повышенного поступления СЖК в печень возрастает роль β-пероксисомного и ω-микросомального окисления с участием субъединиц цитохрома Р450, значение митохондриального окисления уменьшается. Вследствие нарушения митохондриального окисления возникает дефицит аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в клетке, а увеличение интенсивности микросомального окисления сопровождается накоплением активных форм кислорода. При стеатозе это создает предпосылки к перекисному окислению липидов, накоплению высокотоксичного малонового диальдегида и развитию окислительного стресса. На фоне этого за счет сложных взаимодействий между клетками иммунной системы, макрофагами, гепатоцитами происходит гибель гепатоцитов по механизму апоптоза или некроза, возникает воспалительная реакция, идет разрастание фиброзной ткани; стеатоз трансформируется в стеатогепатит, в части случаев прогрессирующий до стадии цирроза [6–8].

Тот факт, что проявления НАЖБП прогрессируют от простого стеатоза до стеатогепатита и цирроза, а в редких случаях даже до гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), подтверждает, что НАЖБП – вовсе не безобидная находка, как считалось ранее.

Исходя из патогенеза, НАЖБП стоит рассматривать не просто как заболевание печени, а как сложный многофакторный процесс, связанный с общими нарушениями обмена веществ. Подход к лечению такого заболевания должен быть комплексным и, вероятно, включать прием статинов [9]. Главный аргумент в пользу статинов – повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП, о чем свидетельствует ряд исследований. У пациентов с НАЖБП сердечно-сосудистые заболевания являются гораздо более частой причиной смерти, чем само заболевание печени [10]. В связи с этим назначение статинов (даже несмотря на их возможные побочные эффекты со стороны печени) кажется оправданным.

Так, трехлетнее проспективное исследование The Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) показало, что из 880 больных НАЖБП, которые принимали статины, лишь менее 1% полностью прекратили прием статина из-за развития побочного эффекта, связанного с поражением печени (отмечалось повышение концентрации АлАТ или АсАТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)).

Более того, в подгруппе больных с исходно повышенной концентрацией АлАТ, АсАТ или гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), которые принимали статины, на фоне начатой терапии отмечено улучшение биохимических показателей функции печени. В течение 3 лет показатели функции печени нормализовались у 89% больных. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема статинов снизился на 68%.

Таким образом, у больных со слабовыраженным и умеренным повышением биохимических показателей функции печени, предположительно обусловленным НАЖБП, применение статинов безопасно и может улучшить биохимические показатели функции печени и уменьшить частоту развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, у больных с НАЖБП статины не только безопасны, но и нужны им [11].

Так, при сравнении динамики показателей работы печени у 3-х групп пациентов с НАЖБП: 1-я – пациенты с нормальными показателями функциональных печеночных проб, принимавшие статины; 2-я – пациенты с повышенными ферментами, в т. ч. значительно, принимавшие статины; 3-я – с повышением ферментов без назначения статинов, через 6 мес. максимальное повышение уровня трансаминаз по сравнению с исходным отмечалось в 3-й группе. В группе с исходно повышенным уровнем трансаминаз отмечалось преимущественно легкое или умеренное его увеличение [12].

Многочисленные исследования выявили возможные эффекты статинов, объясняющие улучшение биохимических показателей и гистологической картины при НАЖБП. Среди них:

• снижение уровня окисленных ЛПНП;
• увеличение на фоне статинов активности фактора транскрипции Nrf2, контролирующего экспрессию множества протективных генов в ответ на оксидативный стресс (антиоксидантное действие);
• снижение уровня фактора некроза опухоли (ФНО–α), ИЛ-6 и, возможно, С-реактивного белка;
• уменьшение доставки СЖК в печень;
• воздействие на сигнальную систему инсулина через изменение обмена адипонектина [13].

Поиск наиболее безопасного статина у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с сопутствующей НАЖБП продолжается. Исходя из особенностей фармакодинамики статинов следует признать, что гидрофильность молекулы имеет существенное значение для безопасного применения статина. Предпочтителен прием розувастатина. Такие данные подтверждены и собственным клиническим опытом. Результаты исследования СТРЕЛА, оценивающего эффективность и безопасность розувастатина (Мертенила) у пациентов с НАЖБП, продемонстрировали выраженную гиполипидемическую эффективность и высокую безопасность Мертенила у пациентов с метаболическим синдромом. Были доказаны плейотропные свойства Мертенила в виде снижения индекса аугментации и жесткости сосудов у пациентов с артериальной гипертензией, дислипидемией и жировой дистрофией печени.

Статины и вирусные гепатиты

В первую очередь актуальны вопросы возможности использования статинов у пациентов с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ), в частности при хронических вирусных гепатитах В и С.

В мире насчитывается примерно 400 млн людей, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ), и около миллиона ежегодно умирают от заболеваний, связанных с ВГВ-инфекцией. А число людей, инфицированных вирусом гепатита (ВГС), во всем мире может достигать 500 млн.

Безусловно, часть больных ХВГ относится к группе высокого сердечно-сосудистого риска, и, следовательно, таким пациентам необходимы статины.

Ученые из Калифорнии (США) сравнивали изменения биохимических показателей функции печени за 12 мес. лечения, произошедшие в 3-х когортах больных сходного возраста, пола и со схожим индексом массы тела: (I) больные с гиперлипопротеидемией и антителами к ВГС, получавшие статины; (II) пациенты с антителами к ВГС, не получавшие статины; (III) пациенты без антител к ВГС, получавшие статины. В результате, у больных гепатитом С, получавших статины, частота легких и умеренных изменений биохимических показателей функции печени была почти в 2 раза выше, чем у не получавших статины, однако частота тяжелых изменений у них была ниже в 5,5 раз. Среди больных, получавших статины, частота легких и умеренных нарушений, тяжелых нарушений и отмены статинов из-за гепатотоксичности была сходной с больными с выявленными антителами к ВГС и без них. Следовательно, назначение статинов больным хроническим гепатитом С представляется безопасным [14].

Важно, что у 50% пациентов, инфицированных ВГС, наблюдается жировая дистрофия гепатоцитов, причем необходимо дифференцировать две формы стеатоза: помимо ВГС-индуцированного стеатоза выявлен и метаболический. Поэтому статины могут оказывать положительное действие у пациентов с хроническим ВГС [15].

В феврале 2012 г. в Journal of Clinical Oncology были опубликованы результаты, определяющие значимость статинов при ВГВ.

Ю. Цан и соавт. представили данные, что применение статинов может уменьшить риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов, страдающих гепатитом В.

В исследовании приняли участие 33 413 больных ВГВ. В течение 10 лет анализировалось количество вновь возникших случаев ГЦК.

У пациентов, принимавших на фоне ВГВ статины, гепатоцеллюлярный рак встречался на 53% реже. Уровень заболеваемости (на 100 тыс. человек) ГЦК у пациентов, принимавших статины, был 210,9, по сравнению с заболеваемостью пациентов, не получавших статины, – 319,5 (р Литература

1. Steinberg D. Thematic review series: The Pathogenesis of Atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part V: The discovery of the statins and the end of the controversy // J. Lipid. Research. 2006. Vol. 47. P. 1339–1351.
2. Биохимия: Учеб. для вузов / Под ред. Е.С. Северина, 2003.
3. Электронная версия Справочника Видаль, 2012.
4. Александров Ан. А., Ядрихинская М.Н., Кухаренко С.С. и др. Статины и сахарный диабет: незнание – не аргумент // Лечащий врач. 2012. № 7.
5. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и определению факторов риска развития заболевания. http://www.internist.ru/articles/ochrana/ochrana_224.html
6. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени // Рос. мед. вести. 2009. Т. XIV. № 3.
7. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. № 4.
8. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени – современный взгляд на проблему // Лечащий врач. 2010. № 5.
9. Буеверова Е.Л., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Атерогенная дислипидемия и печень // Рос. мед. вести. 2008. Т. XIII, № 1.
10. Alina Dima, Marinescu A.G., Dima A.C. Non-alcoholic Fatty Liver Disease and the Statins Treatment // Rom. J. Intern. Med. 2012. Vol. 50, 1. P.19–25.
11. Безопасность и эффективность длительного применения статинов для профилактики осложнений у больных ишемической болезнью сердца с патологическим увеличением уровня биохимических показателей функции печени: результаты ретроспективного анализа данных об участниках исследования GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation) // Доказательная кардиология. 2011. № 1 (Источник: Athyros V.G., Tziomalos K., Gossios T.D. et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis // Lancet. 2010. Vol. 376. P. 1916–1922.
12. Naga Chalasani. Statins and hepatotoxicity: Focus on patients with fatty liver // Hepatology. 2005. Vol. 41, Issue 4. P.690–695.
13. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Статины и печень: тупик или новые горизонты? // РМЖ. Человек и лекарство. 2009. № 4.
14. Shirin Khorashadi, Noelle K. Hasson, Ramsey C. Cheung. Частота гепатотоксичности статинов у больных гепатитом C Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Том 1, номер 5, сентябрь-октябрь 2008 г.
15. Дуболазова Ю.В., Буеверов А.О. Стеатоз печени при хроническом гепатите С : две причины – два решения // Рос. мед. вести. 2008. Т. XIII, № 3.
16. Джумабаев Х.Э. / Yu-Tse Tsan, Chang-Hsing Lee, Jung-Der Wang and Pau-Chung Chen. Statins and the Risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30 (6).
17. Буеверов А.О. Алкогольная болезнь печени // Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина, 2002.
18. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Журавлева М.В. и др. Клинико-фармакологические подходы к выбору статинов // Клин. фармакология и терапия. 2005. № 14(3).
19. Шульпекова Ю.О., Тельных Ю.В. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит // Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина, 2002.
20. Буеверов А.О. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: общность и различия. Internist.ru
21. Махов В.М. Алкогольная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени – общность и различия // Гастроэнтерология. 2012. № 7.
22. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. М: Гэотармед, 2001.
23. Genovefa D. Kolovou, Klelia D. Salpea, Katherine K. Anagnostopoulou, Dimitri P. Mikhailidis. Alcohol Use, Vascular Disease, and Lipid-Lowering Drugs // J. Pharmacol. and Experim. Therapeutics. 2006.

Только для зарегистрированных пользователей