Содержание:
Ингиби́торы АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, иАПФ) — группа природных и синтетических химических соединений, применяющихся для лечения и профилактики сердечной (обычно в дозах, не снижающих артериальное давление) и почечной недостаточности, для снижения артериального давления, в пластической хирургии, для защиты от ионизирующих излучений [1] . Открыты при изучении пептидов, содержащихся в яде обыкновенной жарараки (Bothrops jararaca). Препараты на основе ингибиторов АПФ наиболее широко используются для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.
Содержание
Принцип действия [ править | править код ]
Ингибиторы АПФ угнетают действие ангиотензинпревращающего фермента, который превращает биологически неактивный ангиотензин I в гормон ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием. В результате воздействия на ренин-ангиотензиновую систему, а также усиления эффектов калликреин-кининовой системы ингибиторы АПФ обладают гипотензивным эффектом.
Ингибиторы АПФ замедляют распад брадикинина, сильного вазодилататора, стимулирующего расширение кровеносных сосудов с помощью выброса оксида азота (NO) и простациклина (простагландина I2).
Классификация ингибиторов АПФ [ править | править код ]
- Препараты, содержащие сульфгидрильные группы: каптоприл, зофеноприл.
- Дикарбоксилат-содержащие препараты: эналаприл, рамиприл, хинаприл, периндоприл, лизиноприл, беназеприл.
- Фосфонат-содержащие препараты: фозиноприл.
- Природные ингибиторы АПФ.
Казокинины и лактокинины являются продуктами распада казеина и сыворотки, которые естественным образом появляются после употребления молочных продуктов. Роль в снижении артериального давления неясна [2] . Лактотрипептиды Вал-Про-Про и Иле-Про-Про вырабатываются пробиотиками Lactobacillus helveticus или являются продуктами распада казеина и обладают антигипертензивным эффектом [3] [4] . Ингибиторы АПФ снижают давление за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений изменяются не сильно. Эти препараты не вызывают рефлекторной тахикардии, характерной для прямых вазодилататоров. Отсутствие рефлекторной тахикардии достигается благодаря установлению уровня активации барорецепторов на более низкий уровень или благодаря активизации парасимпатической нервной системы.
Клиническая польза ингибиторов АПФ [ править | править код ]
Ингибиторы АПФ уменьшают протеинурию [5] , поэтому особенно важны для терапии пациентов с хроническими болезнями почек [6] . Этот эффект также важен у пациентов с диагнозом сахарный диабет [7] , поэтому эти препараты имеют статус препаратов выбора для лечения артериальной гипертензии у пациентов с диабетом. Эти эффекты, по-видимому, связаны с улучшением ренальной гемодинамики, снижением резистентности эфферентных артериол, что снижает давление в капиллярах клубочков. Также эти препараты снижают смертность от инфаркта миокарда [8] и сердечной недостаточности [9] [10] [11] . Польза иАПФ была продемонстрирована для всех степеней тяжести СН, а также у пациентов с асимптомной формой дисфункции левого желудочка; также польза была продемонстрирована у пациентов с перенесённым инфарктом миокарда. В целом было отмечено значительное снижение количества случаев инфаркта миокарда и госпитализаций с СН (Отношение шансов 0.72, 95 % ДИ 67 — 78 %). Это означает, что лечение 100 пациентов предотвратит развитие хотя бы одного события у 7 пациентов [12] .
Побочные эффекты [ править | править код ]
Ингибиторы АПФ хорошо переносятся, так как они вызывают меньше идиосинкразических реакций и не имеют побочных метаболических эффектов по сравнению с бета-блокаторами и диуретиками [13] .
Спектр побочных эффектов: гипотония, сухой кашель, гиперкалиемия, острая почечная недостаточность (у пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий), фетопатический потенциал (противопоказаны при беременности), высыпания, дизгезия, ангиоотёк, нейтропения, гепатотоксичность, снижение либидо, синдром Стивенса — Джонсона [14] .
Канадские исследователи сообщают, что употребление ингибиторов АПФ на 53 % повышает у пациентов риск падения и переломов. Предполагается, что данный эффект препаратов может быть связан как с изменением структуры костей, так и с вероятностью значительного снижения давления при изменении положения тела [15] .
Применение ингибиторов АПФ в России [ править | править код ]
Использование ингибиторов АПФ в России расширилось после принятия Правительством РФ постановления № 1387 от 05.11.1997 года «О мерах по стабилизации и развитию здравоохранения и медицинской науки в Российской Федерации», которым была утверждена концепция развития здравоохранения и медицинской науки в Российской Федерации, в рамках которой Министерству здравоохранения было поручено создать и реализовать программу «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в РФ», что Минздрав РФ и сделал. За период действия этой программы в 2002—2008 годах на её реализацию из бюджета было потрачено примерно 3,6 млрд руб. Как сама программа, так и её реализация были подвергнуты критике. Критики указывают на то, что за период реализации этой программы заболеваемость ишемической болезнью сердца выросла на 26 %, цереброваскулярными болезнями и инсультами — на 40 %, и утверждают, что реализация программы была направлена на хищение денег из государственного бюджета, а не на улучшение здоровья людей [16] .
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) появились в 1975 году, когда был синтезирован каптоприл. В настоящее время все ингибиторы АПФ, в зависимости от химической группы, связанной в их молекуле с ионом цинка в активных центрах ангиотензин I-превращающего фермента, разделяют на группы:
- препараты с сульфгидрильной группой (каптоприл, метиоприл);
- препараты с карбоксиалкильной группой (эналаприл, периндоприл, рамиприлрил);
- препараты с фосфинильной группой (фозиноприл, церонаприл).
Биологической активностью обладают только каптоприл и лизиноприл, все остальные ингибиторы АПФ являются неактивными веществами, и превращаются в активные диацидные метаболиты только в результате гидролиза после всасывания в ЖКТ.
Механизм действия
В основе антигипертензивного действия ингибиторов АПФ лежит их способность подавлять активность кининазы II, одновременно влияя на функциональную активность ренин-ангионтензиновой и калликреин-кининовой систем. Ингибиторы АПФ блокируют выработку ангиотензина II, который оказывает сильное сосудосуживающее действие. Таким образом, подавляя выработку ангиотензина II, ингибиторы АПФ оказывают не только лечебное действие при хронической сердечной недостаточности, но и предотвращают ее.
Фармакологи выделяют плазменную и тканевую системы АПФ — первый определяет регуляцию АД, второй — оказывает длительное модулирующее действие в тканях.
Подавление АПФ в плазме:
- престариум — 80-95%
- квинаприл — 80%
- трандолаприл — 70-85%
- рамиприл — 60-80%
Сродство к тканевому АПФ:
- престариум — 6
- квинаприл — 5,8
- рамиприл — 5,2
- эналаприл — 3,6
Подавление тканевого АПФ является профилактикой гипертрофии сердца, гипертрофии мышечного слоя артериол, гипертрофии клубочков почек с их последующей гибелью.
Высокой жирорастворимостью обладают рамиприл и периндоприл, имеющие наиболее выраженный кардиопротективный эффект.
По продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ делятся на 3 группы:
- препараты короткого действия (каптоприл, метиоприл) — прием 2-3 раза в сутки;
- препараты со средней продолжительностью действия (эналаприл) — 2 раза в сутки;
- препараты длительного действия (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл) — 1 раз в сукти.
Дозировка ингибиторов АПФ при лечении АГ, мг (рекомендуемая суточная доза/начальная доза/кол-во приемов в сутки):
- каптоприл (капотен) — 12,5-100/12,5/2-3
- эналаприл (ренитек) — 5-40/5/1
- лизиноприл (привинил) — 5-40/5/1
- цилазаприл (инхибейс) — 2,5-5/1/1
- рамиприл (тритаце) — 1,25-7,5/1,25/1
- периндоприл (престариум А) — 2,5-10/1/1
- фосиноприл (моноприл) — 10-20/5/1-2
- беназеприл (цибацен) — 10-40/2,5/1
- моэксиприл (моэкс) — 7,5-15/3,75/1
- трандолаприл (гоптен) — 1-4/0,5/1
Показания к назначению ингибиторов АПФ:
- артериальная гипертензия;
- сердечная недостаточность (дисфункция левого желудочка);
- острый инфракт миокарда (высокая степень риска развития ИМ и при сердечной недостаточности после ИМ);
- сахарный диабет (диабетическая нефропатия);
- протеинурия;
- гипертрофия левого желудочка;
- пароксизмальная мерцательная аритмия;
- метаболический синдром;
- кардиоваскулярная протекция при атеросклерозе сонных артерий и артерий головного мозга.
Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ:
- стеноз артерии единственной функционирующей почки; двусторонние стенозы почечных артерий;
- тяжелая почечная недостаточность (креатинин выше 300 мкмоль/л);
- гиперкалиемия более 5,5 ммоль/л;
- выраженная артериальная гипотония (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
- аортальный стеноз;
- беременность;
- кормление грудью;
- детский возраст;
- индивидуальная непереносимость ингибиторов АПФ.
Побочные эффекты ингибиторов АПФ
В большинстве случаев ингибиторы АПФ хорошо переносятся больными, а побочные эффекты возникают редко. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при приеме ингибиторов АПФ: артериальная гипотония, гиперкалиемия, сухой кашель, нарушение функции почек, что проявляется повышенной концентрацией креатинина в сыворотке, ангионевротический отек.
Риск развития гиперкалиемии снижается при совместном применении ингибиторов АПФ с петлевыми и тиазидными диуретиками.
К неспецифическим побочным эффектам относят нарушение вкусовых ощущений, лейкопению, кожные высыпания, диспептические расстройства, развитие анемии.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение ингибиторов АПФ с тиазидными или петлевыми диуретиками усиливает гипотензивное действие и снижает риск развития гипокалиемии.
Лечение ацетилсалициловой кислотой совместно с рамиприлом сопровождается меньшим снижением сердечнососудистой летальности, чем лечение только ингибитором АПФ.
Факторами риска развития гиперкалиемии (наряду с почечной недостаточностью) у пациентов, которые получают ингибиторы АПФ, считаются одновременное применение солей калия, калийсберегающих диуретиков и нестероидных противовоспалительных средств.
Ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, что способствует увеличению сахароснижающего эффекта препаратов инсулина.
В связи с усугублением миелотоксического влияния назначение ингибиторов АПФ больным, которые получают аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты, может повысить риск развития лейкопении.
По фармакокинетической классификации выделяют две группы ингибиторов АПФ:
- Препараты в активной форме.
- Пролекарства, которые преобразуются в активные вещества в печени.
Принцип действия препаратов
Ингибиторы АПФ блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, что приводит к ослаблению его сосудосуживающего действия, угнетению секреции альдостерона, торможению инактивации брадикинина, вазодилатирующих ПГ. В результате происходит уменьшение тонуса сосудов, главным образом артериол, снижение АД, ОПСС (и соответственно уменьшение постнагрузки, что способствует увеличению сердечного выброса, повышению выделения ионов натрия и задержке ионов калия).
Клинический опыт применения ингибиторов АПФ показывает, что у части больных с артериальной гипертензией препараты данной группы бывают неэффективными. Кроме того, достаточно часто после некоторого периода снижения АД на фоне приёма ингибиторов АПФ вновь отмечают его повышение, несмотря на увеличение дозы препарата.
Основные показания к применению
Показаниями к применению ингибиторов АПФ является лечение артериальной гипертензии со следующими сопутствующими состояниями (заболеваниями):
- гипертрофия левого желудочка (ингибиторы АПФ наиболее эффективны в её регрессии),
- гипергликемия, гиперурикемия, гиперлипидемия (ингибиторы АПФ не усугубляют этих состояний),
- инфаркт миокарда в анамнезе,
- сердечная недостаточность (ингибиторы АПФ относят к числу наиболее эффективных средств для лечения сердечной недостаточности, они не только ослабляют её клинические проявления, но и увеличивают продолжительность жизни больных),
- пожилой возраст.
Противопоказания к применению препаратов
Противопоказаниями к применению ингибиторов АПФ является:
- беременность (тератогенный эффект),
- кормление грудью,
- митральный стеноз или стеноз устья аорты с нарушениями гемодинамики (вазодилатация при фиксированном минутном объёме крови может привести к выраженной артериальной гипотензии),
- чрезмерный диурез (вазодилатация при уменьшенном объёме крови может привести к длительному и резкому снижению АД),
- выраженные нарушения функций почек,
- азотемия,
- стеноз почечной артерии единственной почки,
- гиперкалиемия,
- бронхообструктивные заболевания (описаны случаи астматического статуса при приёме ингибиторов АПФ).
С осторожностью следует назначать препараты этой группы при двустороннем стенозе почечных артерий, аутоиммунных заболеваниях, нарушении функций печени или почек, наличии сухого кашля (появление побочного действия будет "прикрыто" уже существующим кашлем).
Ингибиторы АПФ при первичном гиперальдостеронизме неэффективны.
Побочные действия ингибиторов АПФ
Ингибиторы АПФ обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты в виде головной боли, головокружения, тошноты, снижения аппетита, утомляемости обычно выражены незначительно. Возможны и более серьёзные побочные эффекты, особенно при применении в высоких дозах (для каптоприла более 150 мг/сут): артериальная гипотензия вплоть до коллапса (особенно при комбинации с диуретиками), усугубление почечной недостаточности, неврологические расстройства, гиперкалиемия, сухой кашель (у 1-30% больных, причём у 2% возникает необходимость отмены препарата), аллергические реакции (в том числе ангионевротический отёк), нейтропения, протеинурия.
К эффективным методам лечения артериальной гипертензии практически не имеющим побочных действий относится эндолимфатическая (лимфотропная) терапия.