Антиагреганты классификация механизм действия

Содержание:

Процесс свёртывания крови характеризуется несколькими фазами. Так, сначала происходит тромбопластинообразование, после тромбинообразование, а завершающей фазой является фибринообразование. Чтобы каждая из этих фаз могла нормально функционировать, в крови человека должны присутствовать антикоагулянты. При недостатке данного вещества, врачи назначают специальные лекарственные препараты, которые имитируют его. Стоит отметить, что первые антиагреганты появились в начале 20-го века. Уже в 1950 году больные имели возможность попробовать действие лекарства, оказывающее влияние на густоту крови. В таком средстве действующее вещество называли кумарин. С его помощью разжижали кровь, что позволяло исключить образование тромбов.

Что такое антиагреганты и как они работают

Во время какого-либо повреждения в организме происходит склеивание тромбоцитов и эритроцитов, что в результате приводит к созданию тромбов, сгустков. Этот процесс направлен на предотвращение потери крови в большом количестве. Но бывают случаи, когда тромбоциты запускают процесс образования сгустков внутри самого сосуда. Это происходит, когда кровеносные сосуды повреждены, воспалились или при развитии в них атеросклероза. И здесь на помощь придут антиагрегатны. Их механизм действия заключён в предотвращении склеивания в сосуде, при этом они оказывают достаточно мягкое действие. Обычно медицинские специалисты назначают такие препараты людям, имеющим большой риск образования тромбов.

Особенности применения

Существуют определённые показания к приёму антиагрегантов. Так, целесообразно принимать лекарство при наличии:

  • Стенокардии.
  • Гипертонии.
  • Атеросклероза.
  • Ишемической болезни сердца.
  • Тромбофлебите.
  • Ангине.
  • Инсульте.
  • Ретинопатии во время сахарного диабета.
  • Болезни периферических сосудов.
  • Транзитарной ишемической атаке.

Помимо вышеперечисленного, в список также попадают люди, перенёсшие шунтирование сосудов, имеющие риск возникновения венозных, артериальных тромбов.

Важно понимать, что употребление лекарства должно выполняться только по указанию лечащего врача, а именно кардиолога, невролога или флеболога, в зависимости от болезни. Здесь не допускается самолечение!

При приёме лекарственных препаратов следует также учесть:

  • Точное соблюдение дозировки.
  • Регулярную сдачу крови для лабораторного анализа. Это необходимо для контроля числа тромбоцитов.
  • Запрет на самостоятельный отказ от употребления.
  • Необходимость изменения питания. Нужно в рацион добавить больше свежих фруктов, овощей, отказать от жирной еды, мучного.
  • Необходимость физической нагрузки, что позволит укрепить организм.
  • Регулярные прогулки на свежем воздухе.

Классификация антиагрегатов

На сегодняшний день существует тромбоцитарные и эритроцитарные антиагреганты. К первым относится Индобуфен, ацетилсалициловая кислота, Дипиридамол, Гепарин и другие. Ко второму виду – Пентоксифиллин, Реополиглюкин.

Тромбоцитарная группа

Кардиологи отдают предпочтение таким антиагрегантам:

  1. Ацетилсалициловой кислоте. Вещество направлено на подавление активности особого фермента, который отвечает за усиление реакции синтеза тромбоксана. Который в свою очередь участвует в процессе склеивания тромбоцитов. К лекарствам с ацетилсалициловой кислотой относят Кардиомагнил, Аспикор, Аспирин, Ацекардол и прочие. Эти средства имеют небольшую стоимость, поэтому доступны каждому больному. Приём кислоты очень длительный, что позволяет добиться выраженного эффекта. Иногда срок употребления достигает года и более.
  2. Дипиридамолу. Задачей вещества является подавление синтеза тромбоксана А2, увеличение циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах, который имеет антиагрегантный эффект. Также он осуществляет расширение коронарных сосудов. Одним из главных преимуществ вещества является отсутствие негативного воздействия на желудок больного. Его употребляют на голодный желудок.
  3. Тиклопидину. Отвечает за блокировку активности тромбоцитарных рецепторов, которые помогают тромбоцитам связываться с фибрином, фибриногеном. Эффект от приёма наступает немного позже, нежели от ацетилсалициловой кислоты, но как утверждают специалисты, он имеет более выраженный характер. Лекарство употребляют во время приёма пищи, пару раз в сутки. Эритроцитарная группа

    Среди средств, которые препятствуют агрегации эритроцитов следует выделить:

    • Пентоксифиллин – улучшает реологические свойства крови. Эритроциты приобретают гибкость, что позволяет им свободно передвигаться через капилляры. Кровь приобретает большую текучесть, а клетки перестают склеиваться. Результат приёма заметен через месяц.
    • Реополиглюкин – по особенности похож на предыдущее средство, но отличается большей безопасностью.

    Комплексные препараты

    Современная медицина разработала лекарственные средства, которые состоят из нескольких антиагрегантов, характеризующихся разным действием. Таким образом, действующее вещество усиливается за счёт другого. Самыми популярными комплексными препаратами считаются:

    • Кардиомагнил, в состав которого входит Аспирин и магний.
    • Аспигрель, состоящий из Аспирина и Клопидогреля.
    • Агренокс, в нём имеется Аспирин, а также Дипиридамол.

    Проблема выбора

    Современная медицина предлагает широкий ассортимент таких препаратов, что приводит к трудности выбора. Специалисты рекомендуют перед совершением покупки детально разобраться в механизме действия определённого лекарства, а также изучить возможные побочные эффекты.

    Когда назначают

    Врач назначает антиагреганты при ишемии сердца, нарушении кровообращения в мозгу, гипертонии, после операции на сердце, если пациент страдает облитерирующим заболеванием сосудов ног и прочее.

    Противопоказания

    Специалисты настоятельно не рекомендуют употребление данных препаратов без назначения лечащего врача, так как это чревато серьезными проблемами для здоровья. Дело в том, что существуют противопоказания, исходя из которых, некоторых людям запрещен приём этих средств. Таким образом, грамотный врач никогда не порекомендует приём антиагреганта людям, имеющим:

    • Заболевание пищеварительной системы.
    • Проблемы с почками, а также при проявлении симптомов гематурии.
    • Заболевание печени, которое характеризуется тяжелым нарушением её работы.

    Также препараты под запретом, если имеет место быть симптоматика почечной недостаточности, острая сердечная аневризма, недостаток витамина С и К, нарушения гемостатических механизмов. Не допускается их употребление беременным, в период лактации, детям до 15 лет. Стоит учесть и то, что больным со спазмов бронхов не следует принимать Аспирин. Это связано с возможным появлением спазма бронхов. Не нужно забывать и такую особенность данного средства, а именно возможность способствованию образования язвенной болезни желудка.

    Побочные эффекты антиагрегантов

    Нередки случаи проявления побочных действий от употребления антиагрегатов. Среди самых распространённых следует выделить:

    • Аллергическую реакцию.
    • Головную боль.
    • Тошноту, рвоту.
    • Геморрагическое осложнение.
    • Кровотечения.
    • Быструю утомляемость.
    • Изжогу.
    • Понос.

    Редки случаи появления также зуда, крапивницы, тёмного и кровянистого кала, затруднённого дыхания, учащенного сердцебиения, лихорадки, озноба, суставной боли, галлюцинаций, а также пожелтения глаз, кожи. Лечение антиагрегантами должно проходить только под контролем специалиста, несмотря на большое количество препаратов, продаваемых без рецептов. Из-за большого риска побочных действий у больного могут дополнительно развиться разные проблемы со здоровьем. Лишь врач, на основании показателей свёртываемости крови будет принимать решение по смене дозировки или самого препарата, если такое потребуется. Будьте здоровы!

    1. Вещества, действующие на метаболизм арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1): ацетилсалициловая кислота, индобуфен, трифлюзал.

    2. Антагонисты рецептора АДФ Р2Y12 на тромбоцитарных мембранах: тиенопиридины — тиклопидин, клопидогрел и празугрел, необратимо ингибирующие активность P2Y12, и обратимые антагонисты этого рецептора — тикагрелор для п/о применения и кангрелор для в/в использования.

    3. Антагонисты гликопротеинов (GP) IIb/IIIa: для в/в введения — абциксимаб, монофрам, эптифибатид, тирофибан; для п/о — ксимелофибан, орбофибан, сибрафибан, лотрафибан и др.

    4. Ингибиторы цАМФ фосфодиэстеразы: дипиридамол и трифлюзал. Последний также ингибирует ЦОГ-1.

    5. Стимуляторы аденилатциклазы: илопрост и другие простациклин-миметики, которые также повышают в тромбоцитах уровень цАМФ.

    6. Ингибиторы рецептора ТХА2/PGH2: ифетробан, сулотробан и др.

    7. Антагонисты рецепторов PAR (protease activated receptors) тромбина: атопаксар, ворапаксар.

    Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) — наиболее часто применяемое антитромбоцитартное ЛС. Основной механизм антиагрегантного действия заключается в ингибировании циклооксигеназы (ЦОГ). Под влиянием этого фермента происходит превращение свободной арахидоновой кислоты в простагландиновые эндопероксиды, из которых затем образуются простагландины Е2, Е2ɑ, Д2 I2 (простациклин) и тромбоксан (ТхА2). При этом в тромбоцитах основным конечным продуктом биосинтеза служит ТхА2, который является сильным агрегантом тромбоцитов и оказывает сосудосуживающее действие, а в сосудистой стенке — простациклин, который ингибирует агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим эффектом. ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к действию аспирина, чем ЦОГ сосудистой стенки. Антиагрегационный эффект препарата необратим и сохраняется в течение всей жизни тромбоцита. В то же время сосудистый эндотелий может вновь синтезировать ЦОГ уже через 6 часов после отмены аспирина и, таким образом, возобновить синтез простациклина. В связи с этими особенностями действия ЛС можно применять прерывистыми курсами через 2-5 дней. Аспирин тормозит также активность ЦОГ в мегакариоцитах, поэтому повторное назначение препарата в малых дозах вызывает аккумуляцию его влияния на ЦОГ в тромбоцитах, но не в эндотелии. Аспирин ингибирует также тромбоксансинтетазу. Наиболее эффективная и безопасная доза аспирина как антиагреганта составляет 75-150 мг/сутки.

    Больные с ОКС, не имеющих противопоказаний и в предыдущие несколько суток не использовавшие АСК, должны как можно быстрее принять таблетку, содержащую 325 мг действующего вещества. Препарат быстрее всасывается при разжевывании. При выраженной тошноте и рвоте, а также заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта возможно введение АСК в/в (250-500 мг) или в свечах (300 мг). В дальнейшем показано неограничено долгое использование АСК per os в дозе 100 (75-150) мг 1 раз в сутки. Лекарственные формы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, после приема п/о (без разжевывания) начина­ют действовать медленнее; при длитель­ном использовании их эффективность не отличается от форм, не покрытых оболочкой.

    Показания к назначению аспирина (с лечебной и профилактической целью):

    · различные формы ИБС (остром инфаркте миокарда, нестабильной и стабильной стенокардии);

    · после аортокоронарного шунтирования, ангиопластики и стентирования;

    · сосудистые заболевания головного мозга;

    · облитерирующий атеросклероз нижних конечностей, а также у больных с протезами клапанов сердца и с фибрилляцией предсердий при наличии противопоказаний к АКНD.

    Побочные эффекты аспиринав малых дозах не проявляются или выражены очень слабо. Микрокристаллизованные формы препарата практически лишены побочных действий. Тем не менее, даже невысокие дозы ацетилсалициловой кислоты приводят к увеличению риска возникновения кровотечений в послеоперационном периоде, а также увеличивают объем кровопотери при небольших операциях (экстракция зуба, тонзиллэктомия). Это особенно опасно при наличии скрытых дефектов тромбоцитарного гемостаза. Аспирин, блокируя ЦОГ-1, приводит к снижению продукции мукогликопротеинов и повреждающему действию на слизистую оболочку желудка. Но антиагрегационные дозы практически не вызывают гастропатию.

    Дополнительную безопасность могут обеспечивать лекарственные средства АСК, покрытые кишечнорастворимой оболочкой и препараты АСК с антацидами (гидроксид магния). Профилактическое назначение ингибиторов протонного насоса или цитопротекторов, используемых обычно для лечения язвы желудка и 12-ти перстной кишки, больным принимающих АСК в дозах 75-150 мг/сут, не рекомендуется. При необходимости приема НПВС отменять аспирин не следует. В этих случаях предпочтительнее применять селективные ингибиторы ЦОГ-2.

    Для уменьшения проявлений побочного действия аспирина на слизистую оболочку желудка возможно назначение лекарственных средств, подавляющих секрецию желудочного сока. Эрадикация инфекции Helicobacter Pylori также значительно снижает риск желудочно-кишечного кровотечения.

    Недавно было показано, что добавление эзомепразола к аспирину предотвращает вероятность язвенного кровотечения в большей степени, чем переход на прием клопидогреля.

    При приеме аспирина возможно возникновение тромбоцитопении, агранулоцитоза, апластических анемий, ДВС-синдрома, различных аллергических реакций и аспирин-зависимой бронхиальной астмы.

    Доказаны:

    · тератогенный эффект ацетилсалициловой кислоты.

    · компенсированный респираторный алкалоз;

    · нарушение функции почек (в дозах менее 325 мг/сутки обычно не оказывает выраженного влияния;

    · нарушение функции печени;

    · синдром Рейе у детей (угрожающая жизни энцефалопатия с поражением печени).

    Взаимодействия:

    · увеличение риска развития кровотечений при сочетании с другими антитромботическими ЛС и некоторыми растениями (антитромбоцитарной активностью обладают чеснок, зеленый чай, женьшень, гинко, конский каштан;

    · ослабление антитромбоцитарного эффекта при одновременном использовании НПВС (ибупрофен);

    · увеличение риска ульцерогенного действия при сочетании с НПВС или ГКС;

    Индобуфен (Ибустрин). Эффекты обусловлены блокадой циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы, что приводит к уменьшению концентрации тромбоксана А-2 и относительному увеличению на этом фоне концентрации простациклина.

    Применение — профилактика тромбозов (ИБС, цереброваскулярная недостаточность, атеросклероз периферических и церебральных сосудов, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, ангиопатии на фоне сахарного диабета, нарушения липидного обмена, гемодиализ).

    Применяется п/о для взрослых: 200-400 мг в сутки в 2 приема после еды; для длительного применения — 200 мг/сут. У пожилых больных дозы снижают в 2 раза.

    Трифлюзал — препарат, схожий по своей химической структуре и действию с АСК, но в отличие от нее не увеличивающий времени кровотечения. Эксперты Европейского общества по профилактике инсульта сочли возможным уже сейчас рекомендовать трифлюзал в суточной дозе 600 мг в качестве альтернативного антитромбоцитарного препарата, хотя в других практических руководствах этот препарат пока не упоминается.

    Дипиридамол (Курантил)- тормозит как первичную, так и вторичную агрегацию тромбоцитов. Среди предполагаемых механизмов действия указывают следующие:

    1) торможение активности фосфодиэстеразы, которое ведет к увеличению содержания циклического АМФ в тромбоцитах;

    2) стимуляция высвобождения простациклина эндотелиальными клетками;

    3) торможение обратного захвата аденозина эритроцитами, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови. Аденозин стимулирует аденилатциклазу и таким образом увеличивает содержание циклического АМФ (цАМФ) в тромбоцитах. ЛС оказывает умеренное сосудорасширяющее действие, несколько снижает АД, незначительно увеличивает ЧСС, не влияя на сердечный выброс и сократительную способность миокарда.

    Дипиридамол быстро всасывается при приеме внутрь: максимальная концентрация наблюдается через 1,5-2,0 часа, через 6 часов возникает резкое снижение концентрации препарата в крови. Метаболизируется в печени до моноглюкуронида и выделяется с калом.

    Показания. Вторичная профилактика некардиоэмболического ишемического инсульта и ТИА (формы дипиридамола с замедленным высвобождением): изоли­рованно или в сочетании с АСК.

    Противопоказания. Обострение ИБС, распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, суб­аортальный стеноз, декомпенсированная СН, выраженная гипотензия, выраженная АГ, тяжелая аритмия, геморрагический диатез, повышенный риск кровотече­ния, ХОБЛ, ХПН, печеночная недостаточность.

    Побочные эффекты. Тошнота, голово­кружение, головная боль, миалгия, гипотензия, прилив крови к лицу, сердцебиение; редко: при применении больших доз дипиридамола (225 мг) возможно развитие синдрома «обкрадывания» и ухудшение течения ИБС.

    Взаимодействие. Усиливает действие НА, АСК, вазодилататоров; следует избегать совместного назначе­ния с антацидами; производные метилксантина (эуфиллин) являются антагонистами и могут ослабить сосудорасши­ряющее действие.

    Дозы и применение. П/о 300-600 мг/сут в 3-4 приема до еды; В/в применение только в диагности­ческих целях. Агренокс (капсулы, с модифицированным высвобождением, содержит: табл. АСК, 25 мг, пеллеты дипиридамо­ла, 200 мг). Используют для вторичной профилактики п/о по 1 капсуле 2 р/сутки во время еды.

    Назначение вышеперечисленных антиагрегантов не требуют тщательного лабораторного контроля.

    Тиклопидин (Тиклид) производное тиенопиридина, ингибитор аденозиновых Р2Y12 рецепторов, в результате чего подавляется АДФ-зависимое связывание фибриногена с мембраной тромбоцитов. К настоящему времени не существу­ет никаких предпосылок к тому, чтобы в случае подозрений на «резистент­ность» к клопидогрелю использовать тиклопидин (предшественник клопидогреля), который действует сходным с клопидогрелом образом, но характери­зуется худшими, чем у клопидогреля, переносимостью и безопасностью при длительном применении. Тиклопидин назначают при непереносимости клопидогреля у больных ОКС без и после стентирования в сочетании с АСК и у перенесших ишемический инсульт или ТИА при непереносимости АСК. Используется нагрузочная доза 500 мг и поддерживающая 250 мг 2 раза в сутки через 12 часов.

    Клопидогрель (Плавикс)- представляет собой специфический и сильнодействующий ингибитор агрегации тромбоцитов. ЛС селективно подавляет связывание аденозинфосфата с его рецептором на тромбоцитах и активацию комплекса ГП IIb/IIIа под действием АДФ, ингибируя агрегацию тромбоцитов. Такое действие оказывает активный метаболит клопидогреля, который еще не выделен. Препарат также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности освобожденным АДФ. ЛС необратимо связывается с АДФ-рецепторами, следовательно, тромбоциты, подвергающиеся воздействию клопидогреля, остаются пораженными на протяжении всей их жизни, а восстановление нормальной функции производится по мере обновления тромбоцитов (через 7-10 дней).

    Клопидогрель выпускается в таблетках по 75 мг и 300 мг для нагрузочной дозы. Клопидогрель быстро всасывается из пищеварительного тракта. Прием пищи и антацидов не влияет на всасывание. Максимальная концентрация ЛС достигается уже через 1 час после перорального применения.

    После однократного приема 75 мг клопидогреля уже через 2 часа АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов уменьшается на 24-25%, а при ежедневном использовании препарата в дозе 75 мг эффект постепенно нарастает. Через 3-4 дня АДФ-стимулированная агрегация тромбоцитов снижается до 40-60% и в дальнейшем сохраняется на стабильном уровне на протяжении всего периода терапии клопидогрелем. Показатель возвращается к исходному уровню примерно на 7-й день после прекращения лечения. Синдром отмены отсутствует.

    Нагрузочная доза клопидогреля 300 мг в первые сутки приводит к значительному угнетению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов уже через 2 часа. Эффект развивается быстрее, чем от дозы 75 мг клопидогреля или 500 мг тиклопидина.

    При приеме 75 мг клопидогреля в сочетании с 325 мг аспирина тромбообразование с использованием тромбоцитов снижается на 70%.

    Показания к применению клопидогреля: ОКС (нагрузочная доза 300-600 мг в первые сутки с последующим переходом на поддерживающую дозу 75 мг один раз в день в течение 9-12 месяцев. Клопидогрель следует назначать пациентам с ОКС, которым запланирована коронароангиография, после аортокоронарного шунтирования, до и после чрескожной коронарной ангиопластики (600 мг нагрузочная и 150 мг поддерживающая доза в течение 1 недели) и стентирования коронарных артерий.

    После коронарного стентирования или при ОКС клопидогрель применяют в комбинации с АСК в течение определенного срока (9-12 месяцев). Комбинированная терапия двумя препаратами при стабильной стенокардии не обоснованы.

    При одновременном применении АСК и клопидогреля перед операцией коронарного шунтирования и другими крупными хирургическими вмешательствами клопидогрель следует отменить за 5-7 суток. Применение лекарственного средства в качестве монотерапии показано при невозможности использовать АСК из-за аллергии или желудочно-кишечных расстройств в ответ на прием лекарственного средства.

    Побочные явления при приеме клопидогреля встречаются гораздо реже, чем при приеме тиклопидина. Особенно это касается желудочно-кишечных расстройств, аллергических реакций, нейтро — и тромбоцитопении. Отмечены случаи геморрагических явлений.

    Прасугрель (Эффиент) — в отличие от клопидогреля, быстрее метаболизирующийся в печени. Активный метаболит необратимо ингибирует рецептор P2Y12. Причем он образуется быстрее и в больших концентрациях, чем активный метаболит клопидогреля. Фармакодинамические исследования показали, что степень агрегации тромбоцитов, достигаемая в пределах 30 мин после приема прасугреля, близка к пиковому эффекту клопидогреля через 6 часов после его приема. Это предполагает, что для достижения терапевтического действия прасугреля не требуется его заблаговременное применение. Нагрузочная доза составляет 60 мг, поддерживающая — 10 мг в сутки. Преимущества прасугреля перед клопидогрелем во влиянии на отдаленные исходы (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный ИМ, инсульт) были доказаны в исследовании TRITON-TIMI 38.

    Еще более перспективным, по-видимому, является применение препарата Тикагрелор (Брилинта), который, в отличие от клопидогреля, не является пролекарством, его фармакокинетика в значительно меньшей степени зависит от индивидуальных особенностей больного. По данным исследования PLATO, обратимый прямой ингибитор P2Y12 рецепторов тикагрелор (180 мг нагрузочная доза и 90 мг 2 раза в день) превзошел клопидогрел во влиянии на частоту сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта, не уступив ему в безопасности у боль­ных с ОКС. Эффективность тикагрелора выше, чем клопидогрела, и она не за­висит от генетического полиморфизма.

    Кангрелор, обладает следующими особенно­стями: это препарат для в/в введения с обратимым действи­ем и коротким периодом полужизни (от 3 до 5 минут). Он вы­зывает близкое к полному подавление активности тромбоцитов с очень бы­стрым наступлением этого эффекта. В результате того что антитромбоцитарное действие гангрелора по­сле его введения может полностью прекращаться через 30-50 минут. Однако 2 клинических испытания были прекращены на уровне III фазы из-за отсутствия преимущества ЛС. Временный комитет по обзору результатов исследований рекомендовал производителю сосредоточиться на исследовании кратковременного применения кангрелора в тех случаях, когда не могут использоваться пероральные препараты, или когда желательно применять препарат с коротким периодом полувыведения.

    Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2018 год

    АНТИАГРЕГАНТЫ

    КЛАССИФИКАЦИЯ
    Уменьшать агрегацию тромбоцитов способны многие ЛС, однако на практике используют только препараты с доказанной клинической эффективностью.

    Основные группы антиагрегантов
    • АСК.
    • Производные тиенопиридина [клопидогрел (плавикс), тиклопидин].
    • Дипиридамол.
    • Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид).

    МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
    Антиагреганты препятствуют тромбообразованию за счет угнетения функциональной активности тромбоцитов.

    Ацетилсалициловая кислота. Она избирательно и необратимо инактивирует фермент циклооксигеназу, катализирующую первый этап биосинтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. В невысоких дозах препарат влияет преимущественно на первую изоформу циклооксигеназы, что сопровождается прекращением образования тромбоксана А 2 в циркулирующих в крови тромбоцитах, который обладает проагрегантным и сосудосуживающим действием. Образование тромбоксана А 2 прекращается на весь период жизни тромбоцитов (7–10 сут).

    Производные тиенопиридина. Их метаболиты, образующиеся с участием ферментов, входящих в систему цитохрома Р-450, при прохождении препаратов этой группы через печень необратимо изменяют рецептор 2PY 12 на мембране тромбоцитов, что нарушает связь данных рецепторов с аденозиндифосфатом и сопровождается угнетением агрегации тромбоцитов.

    Дипиридамол угнетает фосфодиэстеразу тромбоцитов, стимулируя накопление в них циклического аденозинмонофосфата,
    обладающего антиагрегантным действием.

    Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов воздействуют на конечную стадию агрегации тромбоцитов, блокируя участок взаимодействия гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и другими адгезивными молекулами. Абциксимаб образует неспецифичное и достаточно стойкое соединение с гликопротеином IIb/IIIa. Тирофибан и эптифибатид избирательно блокируют гликопротеины IIb/IIIa по конкурентному механизму.

    ФАРМАКОКИНЕТИКА


    Ацетилсалициловая кислота.
    Антиагрегационное действие мало зависит от системной биодоступности. При использовании низких доз препарата антитромбоцитарное действие нарастает медленно. При назначении достаточно высоких доз (не менее 160 мг) выраженный антиагрегационный эффект развивается в первые 1–2 ч. Кишечнорастворимая оболочка задерживает высвобождение действующего вещества до поступления таблетки в тонкую кишку, где АСК подвергается гидролизу в щелочной среде. У форм с кишечнорастворимой оболочкой замедляется абсорбция, снижается биодоступность и антиагрегационный эффект развивается через 3–4 ч. После отмены препарата антиагрегантный эффект прекращается через 7–10 сут.

    Производные тиенопиридина. После приема пищи биодоступность тиклопидина увеличивается примерно на 20%, после антацида — снижается на 20%. На абсорбцию клопидогрела прием пищи и антацидов не влияет. Необходимость предварительного метаболизма производных тиенопиридина приводит к задержке появления их антитромбоцитарного действия. Для достижения необходимого антиагрегационного действия при использовании невысоких (стандартных поддерживающих) доз клопидогрела требуется от 3 до 7 сут, тиклопидина — 4–11 сут. Для достижения более быстрого действия используют нагрузочную дозу [300–600 мг клопидогрела (плавикса), 500 мг тиклопидина].
    После отмены клопидогрела агрегация тромбоцитов постепенно восстанавливается в пределах 5–8 сут, после отмены тиклопидина — 5–10 сут.

    Дипиридамол. После приема пищи биодоступность препарата уменьшается. В настоящее время используются лекарственные формы дипиридамола с замедленным высвобождением и улучшенной биодоступностью. Его выведение осуществляется преимущественно с желчью.

    Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов. Период полувыведения абциксимаба составляет около 30 мин. Для поддержания его постоянной концентрации в крови необходима внутривенная инфузия. Антитромбоцитарная активность препарата сохраняется достаточно долго (до 70% IIb/IIIa тромбоцитарных рецепторов остаются неактивными через 12 ч после внутривенного введения). Антиагрегантное действие тирофибана и эптифибатида зависит от их концентрации в плазме крови. Оно достаточно быстро исчезает после прекращения внутривенной инфузии препаратов.

    ПОКАЗАНИЯ
    Препараты используют в дозах, эффективность которых была доказана в крупных контролируемых клинических исследованиях.
    Важно! В широкой клинической практике в настоящее время отсутствует необходимость осуществлять индивидуальную оценку выраженности антитромбоцитарного действия препаратов этой группы и подбирать ЛС или их дозы с учетом оценки агрегации тромбоцитов.

    Ацетилсалициловая кислота
    • Первичная и вторичная профилактика тромботических осложнений атеросклероза.
    • ОКС.
    • Острый ишемический инсульт сосудистого происхождения или преходящее нарушение мозгового кровообращения.
    • Чрескожные коронарные вмешательства.
    • Операция шунтирования коронарных артерий.
    • Профилактика тромбоэмболических осложнений ФП у больных с невысоким риском или при наличии противопоказаний к антагонистам витамина К (АВК).

    Принципы подбора дозы. Для быстрого начала действия ЛС у больных, в последние дни регулярно не принимавших АСК, первую дозу препарата 160–325 мг следует разжевать и проглотить или принять в растворенном виде. При этом необходимо использовать лекарственную форму, не покрытую кишечнорастворимой оболочкой. Если нельзя принять препарат внутрь (рвота, невозможность глотать), его допустимо вводить внутривенно или в свечах ректально.
    • Первый месяц ИМ или ишемического инсульта (наименьшая изученная доза — 160 мг в сутки).
    • Вторичная профилактика некардиоэмболического ишемического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения (наименьшая доза — 50 мг в сутки, у больных с клиническими проявлениями атеросклероза другой локализации — 75 мг в сутки).
    • ФП (наименьшая доза — 75 мг в сутки). Для длительного применения рекомендуют принимать не более 100 мг препарата в сутки.

    Клопидогрел (плавикс)
    Препарат назначают отдельно или в сочетании с АСК для лечения и длительной профилактики сосудистых осложнений (ишемический инсульт, ИМ, тромбоз коронарного стента, сосудистая смерть).
    • Монотерапия.
    ✧ Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей.
    ✧ Недавно перенесенный ИМ (начало лечения от нескольких дней до 35 сут).
    ✧ Недавно перенесенный некардиоэмболический ишемический инсульт (начало лечения от 1 нед до 6 мес).
    • Сочетание с ацетилсалициловой кислотой.
    ✧ ОКС.
    ✧ Стентирование коронарных артерий.

    Принципы подбора дозы
    Препарат назначают вне зависимости от приема пищи.
    • Нагрузочная доза 300 мг. Препарат в этой дозе назначают при ОКС, а также стентировании коронарных артерий в случаях, когда вмешательство предполагают выполнять не менее чем через 6 ч (лучше назначить не менее чем за 1 сут до инвазивного вмешательства).
    • Нагрузочная доза 600 мг. В этой дозе препарат используют, когда коронарное стентирование предполагают выполнять не менее чем через 2 ч.
    В последующем клопидогрел (плавикс) назначают внутрь в дозе 75 мг в сутки.

    Тиклопидин
    • Монотерапия.
    ✧ Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей.
    ✧ Некардиоэмболический ишемический инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения.
    ✧ Нестабильная стенокардия.
    • Сочетание с ацетилсалициловой кислотой.
    ✧ Стентирование коронарных артерий.
    Принципы подбора дозы
    Препарат необходимо принимать во время еды. Первая нагрузочная доза ЛС должна составлять 500 мг. В последующем препарат принимают внутрь по 250 мг 2 раза в сутки.

    Дипиридамол
    • Монотерапия или сочетание с ацетилсалициловой кислотой: вторичная профилактика ишемического некардиоэмболического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения (доказательства эффективности получены при использовании лекарственной формы с замедленным высвобождением).
    Принципы подбора дозы
    Форму продленного действия назначают по 200 мг 2 раза в сутки.

    Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов
    • Профилактика тромботических осложнений при чрескожных вмешательствах на коронарных артериях.
    • Раннее лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ (тирофибан, эптифибатид).

    Принципы подбора дозы


    Абциксимаб.
    ✧ Чрескожные вмешательства на коронарных артериях: внутривенно болюсно вводят 0,25 мг на 1 кг массы тела с немедленным началом инфузии 0,125 мкг на 1 кг массы тела в минуту (не более 10 мкг в минуту). Инфузию начинают за 10–60 мин до процедуры, продолжают во время ее выполнения и в последующие 12 ч.
    ✧ ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: введение можно начинать в пределах 24 ч до чрескожного вмешательства на коронарных артериях и продолжать 12 ч после него.

    Тирофибан.
    ✧ ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: внутривенно вводят 0,4 мкг на 1 кг массы тела в минуту в течение 30 мин, затем — 0,1 мкг на 1 кг массы тела в минуту
    в течение 48–108 ч (после чрескожного вмешательства на коронарных артериях продолжать в течение 12–24 ч).
    У больных с клиренсом креатинина • Эптифибатид.
    ✧ Чрескожные вмешательства на коронарных артериях: внутривенно болюсно вводят 180 мкг на 1 кг массы тела с немедленным началом инфузии 2 мкг на 1 кг массы тела в минуту, через 10 мин — второй болюс 180 мкг на 1 кг массы тела. Инфузию необходимо начинать до процедуры, продолжать во время нее и в последующие 18–24 ч.
    ✧ ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: внутривенно болюсом вводят 180 мг на 1 кг массы тела, затем
    продолжают инфузию 0,2 мкг на 1 кг массы тела в ми нуту в течение 72–96 ч (после чрескожного вмешательства на коронарных артериях — продолжают в течение 18–24 ч).
    • У больных с клиренсом креатинина

    ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ


    Общие противопоказания
    • Индивидуальная непереносимость (аллергия, гиперчувствительность).
    • Геморрагические диатезы.
    • Продолжающееся серьезное кровотечение.
    • Высокий риск возникновения кровотечения (эрозивноязвенные поражения желудочно-кишечного тракта в фазе обострения, геморрагический инсульт).

    Ацетилсалициловая кислота
    • Тяжелая печеночная недостаточность.
    • Нежелательно использовать:
    ✧ при кормлении грудью;
    ✧ у детей и подростков в возрасте до 16 лет (возможность возникновения синдрома Рейе);
    ✧ одновременно с другими НПВС и глюкокортикоидами.

    Производные тиенопиридина
    • Тяжелая печеночная недостаточность.
    • Нейтропения.
    • Тромбоцитопения.
    • Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в анамнезе.
    • Беременность (тиклопидин).
    • Кормление грудью (клопидогрел).

    Дипиридамол
    • ОКС.
    • Распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий.
    • Субаортальный стеноз.
    • Декомпенсированная сердечная недостаточность.
    • Выраженная артериальная гипотензия.
    • Тяжелая АГ.
    • Тяжелые аритмии.
    • ХОБЛ.
    • Хроническая почечная или печеночная недостаточность.

    Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов
    • Кровотечение в предшествующий месяц.
    • Крупное хирургическое вмешательство или травма в предшествующие 6 нед.
    • Цереброваскулярное событие в предшествующие 30 сут (тирофибан, эптифибатид) или 2 года (абциксимаб).
    • Геморрагический инсульт в анамнезе.
    • Использование непрямых антикоагулянтов (НАКГ) (МНО >1,2).
    • Содержании тромбоцитов в крови менее 100 тыс. в 1 мм 3 .
    • Патологические процессы в полости черепа (новообразование, артериовенозная мальформация, аневризма).
    • Тяжелая неконтролируемая АГ.
    • Тяжелая почечная недостаточность (абциксимаб, эптифибатид).
    • Кормление грудью.
    • Эптифибатид противопоказан при клиренсе креатинина

    ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ


    Ацетилсалициловая кислота
    • Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, тошнота, реже эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение). Риск желудочно-кишечного кровотечения удваивается при использовании препарата в дозе 50 мг/сут и растет по мере ее увеличения. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения встречаются достаточно редко (1–2 случая на каждую 1 тыс. леченых больных без язвенного анамнеза в год).
    ✧ Первичная профилактика не показана.
    ✧ Вторичная профилактика. После заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, возникшей на фоне приема АСК и осложнившейся кровотечением, возможно возобновление приема низких доз препарата (до 100 мг в сутки) в сочетании с ингибиторами протонной помпы (например, лансопразолом в дозе 30 мг в сутки или эзомепразолом в дозе 20 мг 2 раза в сутки). Обязательное условие успешности профилактики — исходное отсутствие или успешная эрадикация Helicobacter pylori .
    • Другие побочные реакции: иные кровотечения, аллергические реакции, бронхоспазм, нарушение функции печени и почек (редко).

    Производные тиенопиридина
    • Кровотечения (ожидаемая частота кровотечений сопоставима с их частотой при использовании низких доз АСК).
    • Цитопении. В первые 3 мес после начала применения тиклопидина возможно развитие нейтропении, тромбоцитопении, агранулоцитоза и апластической анемии. При назначении клопидогрела (плавикса) эти осложнения возникают намного реже. Отмена препаратов обычно приводит к нормализации уровня форменных элементов крови.
    • Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — редкое, но крайне тяжелое осложнение, которое обычно развивается в первые 3 мес после начала приема тиклопидина, а также в первые 2 нед после начала приема клопидогрела
    (очень редко, примерно 1 случай на 200 тыс., получавших препарат).
    ✧ Клиническая картина характеризуется неврологическими симптомами, проявлениями геморрагического диатеза и изменениями лабораторных показателей.
    ✧ Лечение. Необходима немедленная отмена производных тиенопиридина, эффективен плазмаферез.
    ✧ Профилактика. Необходимо выполнять развернутый анализ крови каждые 2 нед на протяжении первых 3 мес использования тиклопидина, а также желательно хотя бы однократно при приеме клопидогрела.
    • Возможны другие более редкие осложнения.
    При плановых хирургических вмешательствах, когда антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием клопидогрела необходимо прекратить за 5–7 сут до операции, тиклопидина — за 7–10 сут.

    Дипиридамол
    При приеме препарата возможны следующие осложнения: тошнота, головокружение, головная боль; миалгия, артериальная
    гипотензия, прилив крови к лицу, сердцебиение; редко отмечают утяжеление симптомов ИБС, мигрени, а также развитие тромбоцитопении.

    Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов
    • Кровотечения возникают наиболее часто.
    ✧ Профилактика. Их риск можно уменьшить, если не использовать избыточные дозы препаратов гепарина и выполнять инвазивные процедуры достаточно быстро.
    ✧ Лечение. Для срочного устранения антитромбоцитарного действия обычно достаточно отмены тирофибана и эптифибатида; при использовании абциксимаба может потребоваться переливание свежих тромбоцитов.
    • Тромбоцитопения может появиться в первые часы после начала введения препаратов этой группы и обычно исчезает после их отмены. Для своевременного выявления этого осложнения необходимо определять содержание тромбоцитов в крови до начала лечения, через 2–6 и 12–24 ч, затем ежедневно.
    Показания к прекращению введения препаратов: необходимость проведения тромболитической терапии, необходимость выполнения внутриаортальной баллонной контрпульсации (ВАБК), хирургического вмешательства на сердце, возникновение серьезного кровотечения из сосудов, не поддающихся прижатию, выраженная тромбоцитопения.

    ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ


    Ацетилсалициловая кислота.
    Антитромбоцитарный эффект уменьшается при одновременном использовании ибупрофена и, возможно, напроксена. Ульцерогенное действие увеличивается при сочетании с другими антиагрегантами (кроме дипиридамола), НПВС, глюкокортикоидами и алкоголем.


    Дипиридамол.
    Препарат усиливает действие вазодилататоров, антигипертензивных ЛС. Следует избегать совместного назначения с антацидами. Производные метилксантина могут ослабить сосудорасширяющее действие дипиридамола.

Добавить комментарий